研究背景

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗已在全世界范围应用十几年，已被证实有较高的安全性和免疫原性，对 HPV 相关疾病能起到良好的保护作用。最初，HPV 疫苗在试验和被批准用于临床时，均采用的是全程接种 3 剂次的免疫程序。随后，2 剂次免疫程序被批准，并且很快被大多数将 HPV 疫苗纳入免疫规划的地区所接受。

不同国家的报告系统显示 ：第 1 剂次 HPV 疫苗接种人数多于第 2 或第 3 剂次，平均有 4% ~ 7% 的人群在接种第 1 剂次后未按免疫程序继续接种第 2 剂次。目前，关于接种单剂次 HPV 疫苗后免疫持久性相关数据有限，且尚无接种单剂次 4 价 HPV 疫苗几年后再接种 1 剂次9 价 HPV 疫苗所产生影响的数据。因此，在 4 价 HPV 疫苗供应紧张地区，收集 4 价和 9 价 HPV疫苗序贯接种完成 2 剂次免疫程序的相关数据会有价值。

研究目的

评估接种单剂次 4 价 HPV 疫苗后抗体的持久性及 3~ 8 年后再接种 1 剂次 9 价 HPV 疫苗的效果。

研究方法

研究对象 ：2008 ~ 2013 年期间，居住在魁北克市、且接种登记册上记录通过学校常规免疫系统接种过 1 剂次 4 价 HPV 疫苗的女生，排除存在免疫抑制及凝血功能障碍者，研究开始前，所有研究对象均签署知情同意。

标本采集 ：接种过 4 价 HPV 疫苗后 3 ~ 8 年（平均5.4 年）采集第 1 份血液样本（10 ml），然后在三角肌部位肌肉注射 1 剂次 0.5 ml 9 价 HPV 疫苗，并于接种后 28~ 35 天（平均 32 天）采集第 2 份血液样本（10 ml）。

实验室检测 ：使用酶联免疫吸附反应检测 9 价 HPV疫苗包括的 9 种 HPV 亚型的抗体。

统计分析 ：使用 SAS 软件 9.2 版进行统计分析。

研究结果

最终纳入 31 名 13 ~ 18 岁试验对象（女性），平均年龄为 15.5 岁，均只有 1 剂次 4 价 HPV 疫苗接种史。接种过 4 价 HPV 疫苗 3 ~ 8 年后，所有研究对象对疫苗中的 4 个血清型别抗体均呈阳性，其中 58% ~ 87% 的研究对象具有 9 价疫苗中其它 5 个血清型别的抗体。HPV6、HPV11、HPV16 及 HPV18 型别的血清抗体几何平均浓度（geometrical mean antibody titers，GMTs）分别为 6.1AU/ml、7.7 AU/ml、20.1 IU/ml 及 6.3 IU/ml。在 HPV 血清反应阳性的受试者中，4 价 HPV 疫苗未包含的 5 种HPV 血清型别的 GMT 为 2.0 ~ 5.2 AU / ml，而血清反应阴性的受试者中为 0.3 ~ 1.3 AU / ml。接种 1 剂次 9 价 HPV 疫苗后一个月，31 名受试对象（100%）9 种 HPV 血清型别抗体均呈阳性，抗体GMT 分别升高 36.1 ~ 89.1 倍。未接种 9 价 HPV 疫苗前对 HPV31、HPV33、HPV45、HPV52 和 HPV58 型别抗体呈血清阳性者，在接种 9 价 HPV 疫苗后，此 5 种血清型别抗体滴度升高 24.3 ~ 82.1 倍 ；而血清阴性者抗体滴度则升高 62.1 ~ 236.0 倍。

9 价 HPV 疫苗安全性、耐受性良好，接种 9 价 HPV疫苗后，随访 1 个月内无严重不良事件报告。

讨论

本研究是首个评估接种单剂次 4 价 HPV 疫苗后 9 价HPV 疫苗所含型别的血清抗体阳转情况，以及 3 ~ 8 年后再接种 1 剂次 9 价 HPV 疫苗后抗体产生效果的研究。所有研究对象在接种 1 剂次 4 价 HPV 疫苗后的血清抗体阳转结果与之前的研究结果一致。接种单剂次 4 价 HPV疫苗 3 ~ 8 年后，58% ~ 87% 的研究对象对该疫苗中未包含的其它 5 种 HPV 血清型别抗体呈阳性。这些抗体可能是由接种的 4 价 HPV 疫苗诱导产生，而非自然感染产生。

接 种 9 价 HPV 疫苗后的 1 个 月 内， 机 体 对 9 价HPV 疫苗包含的 9 种 HPV 血清型别产生了强烈的免疫反应（GMTs 抗体滴度升高 36 ~ 89 倍），这种免疫反应的启动可能是由之前接种的 4 价 HPV 疫苗引起的，而接种 9 价 HPV 疫苗后进一步增强了免疫反应。尽管抗体浓度的临床意义尚不明确，但该项研究中观察到的接种 9价 HPV 疫苗后 GMTs 升高的情况表明，接种过单剂次 4价 HPV 疫苗的女孩再接种 1 剂次 9 价 HPV 疫苗或许能产生足够的保护作用。

本研究存在一些局限性 ：首先，研究对象数量较少（31 人）。其次，未设立无疫苗接种史的对照组，无法对研究结果进行比较。再者，由于 4 价 HPV 疫苗的接种时间与血液样本采集时间间隔较长（3 ~ 8 年），且参与者人数少，因此无法分析时间对抗体动力学的影响。最后，这项研究结果仅发表了接种第 2 剂次疫苗后抗体反应的峰值，未明确抗体持续的时间。

本研究显示，接种 1 剂次 4 价 HPV 疫苗可诱导产生HPV6、11、 16、 18、31、33、45、 52 及 58 血清型别抗体。对于仅接种过 1 剂次 4 价 HPV 疫苗或未能按免疫程序接种第 2 剂的女孩，再接种 1 剂次 9 价 HPV 疫苗是可行的。研究数据对于 4 价和 9 价 HPV 疫苗间的转换使用模式具有一定借鉴意义。

编译：罗献伟

审校：丁峥嵘

上传：环球医学编辑贾朝娟