糖尿病是威胁人类健康的最常见非传染性慢性疾病之一，目前已开发出一百多种治疗药物。近几年，钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）异军突起，降糖效果良好。但是，有人质疑其增加骨折风险。2019年12月，美国学者发表在《Pharmacoepidemiol Drug Saf》的一项倾向得分匹配队列研究，考察了与二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i）相比，SGLT2i的骨折风险是否升高。

SGLT2i降糖效果优秀 但可能骨折风险

2015年9月，美国食品和药物管理局（FDA）发布了一份安全性通告，提醒患者在接受卡格列净治疗后，骨折风险增加。此警告是基于对9项临床试验的安全性数据的汇总分析，结果显示，安慰剂、卡格列净100 mg和卡格列净300 mg的骨折发生率分别为11.0、14.0和15.0/1000人-年。

近期，卡格列净心血管评估研究（CANVAS）报告，随机接受卡格列净的患者，低创伤骨折风险潜在增加23%。相比之下，其他卡格列净的随机试验和随后的Meta分析，没有观察到骨折风险增加。其他SGLT2i的试验也没有观察到风险增加。卡格列净或其他SGLT2i可能增加骨折风险的作用机制，也尚不清楚。

与DPP4i相比 SGLT2i初始治疗2周内骨折风险或增加

美国学者发表在《Pharmacoepidemiol Drug Saf》的该研究，再次探索了与DPP4i相比，与SGLT2i相关的骨折风险。

研究者使用Truven Health MarketScan数据库（2009~2015）的数据，进行了一项回顾性队列研究。

纳入2013年4月1日~2015年3月31日使用SGLT2i或DPP4i初始治疗的患者，并使用高维倾向得分按照1:1的比例进行配对。

用类似于治疗的方法随访患者，随访开始于初始治疗，结束于任何骨折、治疗停止、退出试验、数据结束（2015年12月31日）时，以最早发生者为准。

确定随访期任何时间点、治疗早期（随访期的1~14天）、治疗晚期（15天及以上）的骨折风险。Cox比例风险模型用于确定风险比和稳健的95%置信区间（CI）。

配对后，每个治疗组纳入了30459名患者。中位随访219天后，总体发生745例骨折。最常见的骨折部位为脚部（32.7%）。

随访期任何时间点、治疗早期、治疗晚期发生骨折风险估计HR分别为1.11（95% CI，0.96~1.28）、1.82（95% CI，0.99~3.32）和1.07（95% CI，0.92~1.24）。

因此，SGLT2i治疗早期骨折风险可能增加。过了治疗初期，SGLT2i对骨折风险不再具有明显的影响。

骨折风险升高者 DPP4i或更安全

研究者对61098名接受SGLT2i或DPP4i治疗的参与美国商业保险成人进行了一项回顾性队列研究。研究者观察到在SGLT2i治疗早期骨折风险增加82%，95%置信区间为0.99～3.32。95%的置信区间包括零值，表明一系列可能的影响，包括骨折风险并无差异。鉴于这种不确定性，研究者认为，治疗早期骨折的风险可能会增加。

SGLT2i治疗早期增加骨折风险，可能的作用机制尚不清楚。研究者推测，这一潜在早期效应可能是由容积耗竭相关不良事件所介导。

该研究数据还表明，在最初治疗的14天，与开始使用DPP4i的女性相比，开始使用SGLT2i的女性骨折风险可能增加一倍。

因此，在SGLT2i最初治疗的14天，应警惕骨折风险，尤其是女性。骨折风险升高的患者，选择DPP4i或为更安全的选择。

（选题审校：何娜  编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：本研究显示开始治疗后2周内SGLT-2i可能与更高的骨折风险相关，但需注意无法排除错分偏倚和残余混杂对研究结果的影响，此外潜在机制也值得进一步探究。）