一、 若干诊断问题

糖尿病足溃疡容易发生感染。糖尿病足感染（diabetic foot infection，DFI）是糖尿病患者常见的、复杂的和花费高的问题。如果治疗不及时和方法不恰当，足部感染很容易进展到更深的腔隙和组织，导致治疗困难，出现坏疽，常常导致截肢。据报道，至少60%的非创伤性截肢是由于DFI引起的。

（一） 糖尿病足感染的判断

1. 具有高危因素 足溃疡大于30天、足溃疡复发、足部创伤可能受到污染、患肢出现周围血管疾病、下肢既往截肢史、保护性感觉丧失、肾功能不全、赤脚步行史等均会增加感染的可能。

2. 存在DFI的临床表现 临床表现是判断患者是否存在DFI的重要依据。糖尿病患者任一足部伤口可能发生感染。临床医师应该在患者出现典型的体征（发红、热感、肿胀、触痛或疼痛）或脓性分泌物的基础上诊断感染。但考虑到一些DFI患者的慢性伤口，很难确定是否感染（如足部缺血和神经病变），可能需要寻找次要感染体征，如非脓性分泌物、着色异常、臭味、易碎肉芽组织、伤口边缘破坏、突然出现的伤口疼痛或触痛、或尽管治疗适宜，但创面仍无明显好转等。

3. DFI的分类 鉴于我国缺乏验证分类方法的RCT研究，国际上有关DFI严重程度的分类方法可做借鉴。推荐国际糖尿病足工作组（IWGDF）或美国感染学会（IDSA）等经过验证的分类方法（表1），分析感染严重程度，帮助确定病例的预后。此分类方法定义的感染严重程度有助于指导治疗，预测临床结果。

注：PaCO2，动脉血二氧化碳分压；SIRS，全身炎症反应综合征

4. 足创面的评估 评估前先清除坏死组织或胼胝，然后探测伤口，以发现脓肿、窦道、异物，以及观察骨或关节是否受累。创面评估项目：①面积：通过目测、面积法。②深度：用钝金属探测器，比如无菌的探针或者无菌镊子，包括骨探查试验（PTB）。③部位：足部各部位血供及行走时所承受的压力不同，导致预后不同。④微循环：经皮氧分压（TcPO2）。⑤需要鉴别的疾病：注意从发病机制、临床表现、体征等方面，与痛风、急性神经性骨关节病、腓骨骨折、血栓形成、静脉淤血等相鉴别。

（二） 病原学问题

溃疡的严重程度、抗生素应用情况、地区差异、病程长短、全身状况等对DFI病原学特点均有影响。

浅部足溃疡感染以革兰阳性菌为主，其次为革兰阴性菌和真菌。革兰阳性菌以金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌为主，其次为溶血性葡萄球菌、其他凝固酶阴性的葡萄球菌等；革兰阴性菌以大肠埃希菌、铜绿假单胞菌为主，其次为肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌等；真菌以白假丝酵母菌为主。浅部感染多以单一感染为主，少数为混合感染；深部足溃疡感染以革兰阴性菌为主，其次为革兰阳性菌、真菌，且混合感染比例与浅部足溃疡相比较高。Wagner分级越高、溃疡越深、缺血缺氧越严重，易出现混合感染和条件致病菌感染。金黄色葡萄球菌是糖尿病足感染患者重要的细菌，往往单独存在或与其他细菌合并感染；铜绿假单胞菌多见于经湿润敷料或水疗法治疗的伤口；在经头孢菌素治疗的伤口往往分离出棒状杆菌；在缺血、坏死或深部组织感染的伤口往往存在专性厌氧菌的感染。

研究显示，天津地区的DFI 以金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌为主；上海地区以金黄色葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、铜绿假单胞菌最多见；提示不同地区DFI 菌种的流行趋势不同，应加强DFI 病原菌的监测。

近年来随着广谱抗菌药物尤其是第三代头孢菌素的应用，临床上引起足溃疡感染的细菌谱不断发生改变：革兰阴性菌在细菌谱中所占的比例不断升高，在有些地区甚至超过革兰阳性菌，真菌所占比例亦有升高。重度感染患者多数存在抗菌药物使用前细菌培养结果与抗菌药物使用后再次取样培养结果不同，这是因为重度DFI患者全身状况较差，可能存在机体免疫应答能力失调，足部病变严重，病程长，肢端供血、供氧较差等不良状况，为真菌、兼性厌氧的G-菌生长创造了条件，在原有感染的基础上易致二重感染。并且，由于抗生素的广泛应用，临床上引起感染的细菌谱发生明显改变，细菌耐药性也愈来愈严重，条件致病菌及寄生菌所致的感染也增多，在有些情况下甚至转化为致病菌。因此，不同治疗阶段患足局部感染细菌的种类，或者同种细菌对某一种抗生素的敏感性，也会发生变化，故应多次进行创面的细菌培养及药敏试验，结合细菌培养结果和创面变化情况调整用药。

多重耐药菌的出现（尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，MRSA）明显影响糖尿病足伤口的愈合时间。抗菌药物暴露史、暴露时间、因同一感染伤口住院次数＞2次/年、神经缺血性伤口及合并骨髓炎为发生多重耐药菌感染最重要的独立危险因素。当使用抗菌药物后，原本优势菌群与劣势菌群之间转化，敏感菌群与耐药菌群感染可发生转化，最终表现出抗菌药物治疗无效。糖尿病足感染的病原体对临床常用的抗菌药物均存在不同程度的多重耐药，其中大肠埃希菌对临床常用抗菌药物均有耐药菌株发现，肠球菌和凝固酶阴性葡萄球菌除万古霉素外对其他临床常用抗菌药物也均有耐药菌株发现，大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌及超广谱β-内酰胺酶阳性的细菌有对亚胺培南耐药的报道。

（三） 创面标本的采集

1. 采集时间 建议在足感染伤口或清创后、经验抗生素使用之前采集标本，并于采集后及时送检。

2. 采集方法 目前临床上常用的标本采集方法主要有棉拭子蘸取创面分泌物及刮匙、探针、无菌针等深部组织取材、脓液抽吸法等。棉拭子取材方法操作相对简便，对创面组织损伤小，但取样标本量较少，且易受到邻近的正常菌群影响，尤其对于怀疑厌氧菌感染的患者可靠性较低。虽然有相关报道，DFI患者行表浅无菌棉拭子取样培养与深部组织活检取样的细菌培养结果有较好的一致性，表浅无菌棉拭子取样更简便、易行，但目前并不主张使用棉拭子进行取材。

脓液抽吸法主要可用于封闭性脓肿，但不适宜部分无脓性分泌物，或脓液极少的患者。深部组织取材是可靠性及灵敏性均较高的取材方法，但有时操作不当对组织可有一定的损伤。因此，我们建议尽可能从深部组织获取细菌培养标本，必要时要采集创面与健康组织交界段的适量组织进行培养，对于已经使用过抗生素数周、创面抗感染治疗效果不佳的患者，深部组织取材敏感性及可靠性更高。但对于轻度感染伤口尤其是条件不允许的医院也可采用棉拭子采集，必要时采取深部组织取材并及时送检至上级医院。

3. 结果分析 创面培养结果的分析需考虑多方面的因素，例如，定植菌与致病菌的区分，抗生素的使用、取材不当、标本送检不及时等对结果的影响。有时由于取材不规范，往往培养出多种细菌，实际上这些细菌并非是引起感染的致病菌，而有一部分为创面正常的定植菌，定植菌的过度生长有时会掩盖致病菌，导致临床医师判断错误。故临床医师应该充分了解不同部位的正常菌群分布，结果分析时应区分致病菌与定植菌。此外，采集标本应严格无菌操作，做好病灶周围部位的消毒，标本采集应先用无菌0.9%氯化钠溶液洗净病灶表面的污染菌，所使用的器械、盛取标本的小瓶应无菌，收集后立即送检。

由于以下几种原因，分泌物培养结果可能为阴性，应注意甄别：①在患者使用抗菌药物后送检的标本，抑制了细菌生长。②标本取材不得当，只取表面分泌物标本送检，而未获取深部组织与新鲜组织创面交界部位富含细菌的标本。③标本等待送检时间过长，导致细菌丧失活性。④可能为常规细菌培养方法无法培养出来的特殊菌群，如L型细菌和厌氧菌等。L型细菌为一种细胞壁受损的细菌，生长繁殖的基本培养要求与原菌相同，但需补充10%~20%蔗糖或3%~5%的氯化钠作为稳定剂。

（四） 血清学特点

DFI的诊断主要是基于创面局部临床表现，IDSA的DFI指南一直主张存在≥2个典型炎症结果（红、肿、热、痛）或者伤口存在脓性分泌物来判定DFI。然而当患者合并神经病变和（或）血管病变时，局部炎症反应及感染症状将会变得不明显。周围神经病变会使局部疼痛减轻，外周血管病变及自主神经病变导致皮肤血流紊乱，进而使典型的感染症状减轻或消失。当患者临床表现不明显时，常需要结合一些血清学指标帮助进一步明确诊断。

对于所有DFI患者均需行血清炎症标志物的测定，所有炎症标志物均不能单独用于DFI的诊断。目前常用的血清学炎症标志物为外周血白细胞计数、超敏C反应蛋白（hsCRP）、红细胞沉降率（ESR）及血清降钙素原（PCT）。

1. 外周血白细胞 在机体发生感染时，外周血白细胞的增多，特别是中性粒细胞的升高，代表着中性粒细胞从骨髓中的动员及外周边集情况。高血糖及其他的一些代谢紊乱会损伤机体免疫系统。在DFI患者中，白细胞计数升高常常不明显。一项大型、多中心研究结果显示，在189例DFI患者中，56%的患者入院当天白细胞计数处于正常水平，而且84%的患者中性粒细胞计数也处于正常水平。因此，显著升高的白细胞水平可以有助于DFI的诊断，但却不能作为诊断DFI的标准，更不能因为白细胞计数不高而排除感染。

2. hsCRP hsCRP是一种在肝脏中产生的肽类物质，在炎症反应及感染的情况下，由IL-6的刺激产生。CRP同ESR相似，在DFI患者，特别是合并骨髓炎时，均会显著升高。一项针对216例DFI患者的临床研究提出，监测hsCRP可以作为感染的敏感指标和评价感染预后的指标，同样适用于白细胞计数不高，无发热的临床症状不典型的DFI患者及临床症状典型的患者。因此，虽然CRP不能单独作为诊断DFI的指标，但是监测hsCRP却可以作为诊断DFI及其转归的敏感指标。

3. ESR ESR是一项间接测量急性期反应（感染/炎症）活性的指标。在DFI患者中，ESR均会不同程度的升高，特异性差。尽管如此，但是ESR＞60mm/h时，还是能作为DFI，特别是骨髓炎的辅助诊断指标。

4. PCT PCT是降钙素的一个前肽糖蛋白，由116个氨基酸组成的多肽，是一种无激素活性的糖蛋白。PCT 作为细菌感染的早期标志物，已成为一个新的炎症指标，广泛应用于感染性疾病的诊断和鉴别诊断。近些年的临床研究显示，PCT较白细胞、ESR及CRP对于DFI的诊断具有更高的灵敏度及特异度。当临界值为0.08ng/ml时，PCT的灵敏度及特异度高达77%、100%；当临界值为32.1mg/dl，CRP为29%、100%；当临界值为8.6×109时，WBC为70%、72%；当临界值为40.5mm/h时，ESR为77%、77%。炎症标记物的结合，如CRP和PCT或ESR和PCT，能更准确地鉴定DFI。然而，这些研究所采用的样本量均较小，因此结果上存在一定的差异，需要更多的相关研究来证实目前的结果。

虽然这些炎症标志物不能单独用于诊断DFI，但是对于判断DFI的严重程度却具有一定的指导意义：随着溃疡感染严重程度的增加，WBC、CRP、ESR及PCT的水平逐渐增高。

（五） 影像学特点

所有新发现DFI患者，为寻找糖尿病足溃疡深部的骨异常（畸形、破坏），以及软组织气体和可显影的异物，建议摄患足部X线片。足部X线片简便易行、花费低，常作为评估DFI的首选检查。气体的出现常常提示严重的、威胁肢体感染的出现，需及时给予外科干预。X线片主要用于确定是否存在骨异常。最近的一项大型荟萃分析显示，X线片对于骨髓炎诊断的敏感性为54%、特异性为68%。骨髓炎在X线片上的表现为骨膜反应、骨组织的吸收、骨皮质受侵袭、死骨的形成、骨硬化，且常伴随软组织的肿胀。然而，这些改变常常会延迟骨感染两周甚至更长时间出现，所以病变在早期难以做出确切诊断。连续拍片（每2周到1个月一次），动态观察，结合足部临床表现，来综合判断，诊断价值更大。

对于怀疑深部脓肿、骨髓炎但足部平片却不能判定或者抗生素治疗失败的DFI患者，应考虑行MRI的检查。MRI被认为是评估软组织感染及骨感染最有效的成像技术。一项荟萃分析显示MRI对于骨髓炎的诊断敏感性为77%~100%，特异度为40%~100%。糖尿病足骨髓炎的MRI表现主要包括受累骨T1加权像的信号强度减弱、T2加权像和强化后影像信号强度增强，另外还有一些非特异性及继发性的表现，如骨皮质的破坏、邻近皮肤的溃疡、软组织肿胀、窦道的形成、软组织的炎症及水肿。DFI合并深部脓肿的MRI常表现为软组织T2加权像信号强度减弱和缺乏边缘影像增强。MRI能够有效地区分糖尿病足感染和夏科关节病。夏科关节MRI典型表现为：T1加权影像上骨组织的“消失”，T2加权影像上骨组织的“再出现”。由于MRI花费较高，因此临床中并未作为DFI诊断的一线检查手段，但是对于怀疑深部脓肿、骨髓炎但足部平片却不能判定或者抗生素治疗失败的DFI患者，应该同时考虑行MRI的检查。

放射性核素检查包括骨扫描、白细胞标记（99m锝或111铟）或（99m锝或111铟）标记的人类免疫球蛋白G（HIG）和粒细胞抗Fab片段（抗原结合片段）影像。骨扫描常采用99m锝-MDP（亚甲基二磷酸盐）标记的方法，该方法的敏感性高，但却是非特异性的。但是对于存在MRI检查禁忌证的患者，放射性核素扫描仍是一个相对不错的选择。

二、 治疗措施

（一） 抗生素选择原则

DFI是糖尿病患者住院的最常见原因，并且住院天数比合并其他并发症的糖尿病患者要多。如果不能及时治疗，临床结局较差，可导致足溃疡愈合不佳，并可致截肢及治疗成本的增加。DFI的管理是多方面的，包括血糖、血压、血脂控制、血运评估及治疗、外科干预、局部护理、减压、抗生素应用等，然而，抗生素合理有效的应用对控制DFI尤为重要。

1. 是否所有的DF创面均需应用抗生素治疗 并非所有的糖尿病足溃疡患者均需常规应用抗生素。我们主张有感染临床症状或体征和（或）细菌培养结果阳性的患者应用抗生素；无临床感染症状且细菌培养结果阴性的创面一般不主张应用抗生素。

2. DFI患者如何合理地选择抗生素 在细菌培养结果未出来之前，应首先选择经验性抗生素治疗。此前应先对DFI进行评估、分级，充分了解患者的病史、抗生素的使用情况、最常见的分离菌、当地的流行菌群及感染的严重程度等。对近期未接受抗生素治疗的、溃疡时间较短的轻、中度DFI患者应选用对革兰阳性菌敏感的抗生素为主，对重度DFI患者应选择广谱抗生素为主，然后根据分泌物培养结果及药敏试验选择合适的抗生素。

（二） 抗生素调整原则

细菌培养及药敏试验结果是我们合理选择及调整抗生素的重要依据，建议临床医师选择对细菌敏感的抗生素。由于DFI患者多为混合菌感染，培养出的细菌有可能不是主要的致病菌，或者是定植菌，并且有时由于取材方法、部位不当、使用抗生素后取材、培养不当等，培养结果可能阴性，因此，应使用抗生素2~3天后评估患者创面感染变化情况，并结合评价结果调整治疗方案。如果药敏试验显示对某种抗生素耐药，但临床上应用此种抗生素后患者全身感染症状及局部创面改善，如创面分泌物减少、肉芽组织生长良好等，则可继续应用，并随时根据创面变化调整治疗方案，必要时再次行分泌物培养及药敏试验。在清创不到位、下肢缺血未改善等情况下，有可能会影响抗生素使用疗效，因此要综合各种因素，决定是否需要更改抗生素。

革兰阳性葡萄球菌对万古霉素、呋喃妥因、喹奴普汀、达福普汀较敏感，对万古霉素未出现耐药现象，而对青霉素、大环内酯类及喹诺酮类药物大多显示耐药。革兰阳性链球菌（含粪肠球菌）对替考拉宁、万古霉素、呋喃妥因、青霉素、氨苄西林较敏感，而对高浓度庆大霉素和链霉素、红霉素及喹奴普汀、达福普汀大多显示耐药，未发现耐万古霉素的粪肠球菌。革兰阴性杆菌对亚胺培南及加β2内酰胺酶抑制剂的抗菌药物较为敏感，对阿莫西林、头孢噻吩和头孢呋辛大多显示耐药。厌氧菌感染常用的抗菌药物为甲硝唑、克林霉素、β-内酰胺类抗生素、大环内酯类、万古霉素等。真菌感染一般首选静脉给予两性霉素B，也可与如伊曲康唑、特比萘芬等其他抗真菌药物联合应用。

此外，对多重耐药感染创面的治疗要加以重视。DFI的病原体往往有多重耐药出现，较常见的菌株为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、高度耐药的铜绿假单胞菌（PA）及产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的革兰阴性菌等。DFI患者MRSA的产生与骨髓炎、以往抗生素应用的种类及疗程、同一溃疡1年内住院治疗史、住院的频率及时间、周围动脉闭塞性疾病、神经病变、溃疡面积＞4cm、交叉感染等有关。感染MRSA的患者缺乏菌血症和明显的炎症反应，临床上常因未及时选用针对MRSA的有效抗生素而进一步加重细菌耐药性，因此用药时应首选针对MSSA 或MRSA 的广谱抗生素，MRSA目前最常用也最肯定的抗生素为万古霉素、去甲万古霉素，但也有报道慎用万古霉素，避免新型耐药菌产生，必要时可选择利奈唑胺。PA感染患者溃疡面积多大于非铜绿革兰阴性菌及革兰阳性菌感染，且此类患者多数年龄较大，其炎症标志物水平及骨髓炎发生率均较高，因此选择抗生素尤为重要。PA对第3代头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素均表现出较高的耐药率，也有发现对亚胺培南耐药，而对头孢哌酮/舒巴坦有较高的敏感性。另外耐药菌的治疗要与外科清创处理、接触隔离处理等相结合。

（三） 使用方法

DFI患者抗生素应用主要有口服与静脉注射两种方法，静脉给药能够使抗生素迅速地浓集在病灶部位，达到抗感染的效果，是临床医师优先考虑的给药途径。一般对合并有全身疾病、重度感染、无法口服抗生素或者怀疑感染但细菌对口服抗生素不敏感时可考虑静脉给药，在患者全身情况以及感染改善后可转换为口服抗生素治疗，如果合并骨髓炎或口服抗生素耐药的感染等则应延长静脉用药的时间。与静脉用药相比，口服用药更加方便、花费较少以及全身并发症较少，但是要考虑口服抗生素的生物利用度，某些抗生素如喹诺酮类、克林霉素等与静脉用药无明显差异，但有些因胃肠道吸收减少了其利用度。因DFI患者多存在周围血管病变，即使血液中抗生素达到有效利用度，在感染部位的药物浓度仍较低。因此，在临床上一般建议轻度糖尿病足感染患者给予口服抗生素，大部分中度感染和重度感染患者建议开始静脉用药，待感染症状缓解后转换为口服。

目前，对于不同程度的DFI使用抗生素的最佳疗程仍存在争议，由于DFI患者缺血与感染并存的现象很普遍，下肢缺血的程度、周围神经病变、全身营养状态、免疫功能等因素均可能影响抗生素治疗疗程。抗生素治疗时间过长不仅会增加成本、药物不良反应发生率，也会增加耐药，但抗生素治疗时间过短会增加溃疡感染复发的几率，因此合适时机停用抗生素至关重要。

轻度DFI患者抗生素治疗时间一般为1~2周，中、重度一般为2~4周，如果患者存在广泛感染、坏疽或坏死组织区域较大、血运较差的患者，可能需要延长抗生素的治疗时间；如果患者同时给予清创、坏死组织切除或截趾（肢）时，抗生素疗程可以缩短，一般不主张创面愈合的整个过程均应用抗生素。目前国内外对抗生素的停药时机研究较少，由于DFI患者临床表现缺乏特异性，因此单以足分泌物培养阴性作为停药指征并不可靠。且不同临床感染或伴有不同程度下肢缺血的患者停药后是否有增加感染复发及临床转归不佳，还有待于进一步研究。目前主要主张以临床感染症状或体征消失，足分泌物培养阴性作为辅助停药的标准。

主任医师、教授，现任天津医科大学代谢病医院足病科主任，硕士研究生导师。中华糖尿病分会糖尿病足暨周围血管病变学组副组长，中国创伤修复专业联盟委员，天津医学会糖尿病分会委员，全国知名的糖尿病足专家。熟练掌握内科疾病、内分泌，糖尿病及其并发症的诊治，尤其对糖尿病足病的诊治有较深的研究。

从事糖尿病足病的基础与临床研究12年，具有丰富的临床经验和相应的科研能力。以第一作者或通讯作者发表与糖尿病足相关的论文30余篇，主编出版与糖尿病足相关的专著两部（总计100余万字）。作为主要参与人或负责人完成或在研科研项目六项。