食管癌发病居全世界恶性肿瘤第8位，每年新发食管癌患者约40万，其中50%以上发生在我国［1］。由于发病隐匿，超过80%的患者在临床就诊时已丧失了手术治疗机会，放疗成为不可手术食管癌患者的主要治疗方法［2］。

RT0G85-01等研究显示同期放化疗使局部晚期食管癌局控率和生存率有了一定提高，并成为不可手术食管癌的标准治疗模式［3，4］。但目前食管癌总体治疗效果仍不能令人满意，5年生存率仍低于20%，亟须探索新的治疗策略来提高疗效。

近年来，随着放疗技术和放射生物学研究的发展，食管癌的放疗及放疗参与的综合治疗取得了一些进步。主要包括：放疗剂量与照射靶区的优化、精确放疗技术的应用，以及放疗与化疗药物及靶向治疗药物的有机结合等方面。

一、放疗剂量

食管癌放化疗同步治疗中放疗剂量应给多少一直存在较大争议。美国RTOG依据RT0G85-01与RTOG-9405的研究结果认为与同期放化疗中放疗的总剂量应为50.4Gy［3，5］，因此NCCN指南中一直推荐食管癌放化疗同步治疗中放疗给予50.4Gy的常规分割照射方式。有研究报道食管癌放化疗后的局部失败绝大多数发生在GTV内［6］，因此控制放射野内失败仍是提高食管癌生存的关键。此外，RTOG依据的临床研究开展于20世纪80年代，使用的放射治疗技术及放化疗毒性的处理，都缺乏成熟经验。在新的放疗技术条件下，化疗药物的进步，放疗总剂量仍给予50.4Gy是否合理? 

日本放射肿瘤学会建议根治性放疗的剂量为60Gy。近期，我们的荟萃研究发现，同步放化疗时放疗剂量≥60Gy可带来更好的肿瘤缓解率、5年生存率、无局部复发和无远处转移生存率，并未明显增加放射性损伤反应［7］。台湾的一项倾向评分匹配分析也表明，同步放化疗时放疗剂量≥60Gy较50.4Gy的标准剂量更能改善患者的生存［8］。

适形照射等新技术的出现，为食管癌放疗的剂量提高提供了更大空间。已有研究开始探讨基于现代放疗技术（3DCRT/IMRT）下高低剂量（50与60Gy）同步放化疗治疗食管癌的Ⅲ期临床研究（NCT01937208），计划入组300例，主要终点指标为5年无疾病进展生存率。还有研究尝试采用同步加量的方式来提高肿瘤区域的放疗剂量，包括功能影像（FDG-PET）指导下的局部放疗加量（NCT01843049）。在这些研究中，加量区域的单次剂量2.2~2.8Gy，对于食管这种空腔器官，特别是在同步化疗的情况下，其安全性包括急性期和晚期损伤需要引起足够的重视。一项rtog外照射后腔内加量的研究明显增加了食管狭窄、穿孔等副反应［9］。

二、照射野范围

食管癌照射靶区的勾画上仍存在较多争议，食管癌根治性放疗患者是否需要进行淋巴结引流区域的预防性照射（elective nodal irradiation，ENI），目前尚没有统一共识。

食管癌较早期就出现黏膜下浸润和淋巴结微转移，并且淋巴结转移具有双向性和“跳跃性”，范围非常广泛［10］。研究还发现即使常规病理诊断为pN0的患者，经免疫组化等方法检查后，仍有约40%的患者发现有淋巴结微转移存在［11］。从20世纪80年代开始，日本外科医生尝试食管癌三野淋巴结清扫术，减少了区域淋巴结复发转移，从而显著提高局部区域控制率，改善患者生存［12，13］。基于这些理论基础和临床疗效，有理由在食管癌根治性放疗中尝试应用ENI技术。

有研究表明ENI照射同期化疗对食管癌患者是安全有效的，可提高Ⅱ、Ⅲ期食管癌患者的局部控制率和生存率［14，15］。进一步的荟萃研究分析了2000~2006年国际上文献报道的接受扩大野放疗联合紫杉醇/铂类同步化疗的临床资料，结果发现与常规照射野相比，ENI照射同步化疗提高了Ⅱ~Ⅲ期食管癌患者的局控率和生存率［16］。但也有学者认为食管癌根治性放疗时单纯累及野（involved-field irradiation，IFI）照射并没有显著增加区域淋巴结失败的发生率。并且ENI照射同步化疗毒性较高，超过50%的患者会出现Ⅲ级以上的副反应［17，18］。

上述研究多为单独应用ENI或IFI的研究，并且研究中治疗设备、处方剂量、靶区范围及临床分期不尽相同，各项研究之间缺乏可比性。因此，需要进行ENI和IFI的随机对照研究。我们在2008年发起了一项食管癌放化疗的全国随机多中心Ⅲ期临床研究（NCT00686114），在asco2016年大会交流，352例患者的初步结果显示接受ENI同期化疗的患者在局控率和生存率方面要明显优于IFI，而且放化疗相关毒性在可接受范围之内。

根据原发肿瘤位置进一步细化研究ENI的靶区范围，并结合患者临床分期、肿瘤位置及全身状况，合理选择适合ENI的人群，有助于提高食管癌同步放化疗的疗效。

三、同步化疗药物的选择

对于局部进展期食管癌，RTOG-8501研究奠定了以5-FU/顺铂为基础的同步放化疗方案。新一代化疗药物紫杉醇对食管腺鳞癌均有活性，而且具有较好的放疗增敏效果。在多个Ⅱ期临床研究中其联合顺铂用于食管癌的同步放化疗，患者耐受性较好，疗效并不弱于5-FU/顺铂的同步化疗方案［19，20］。其他的化疗药物在近期的临床研究中也有尝试，如Conroy等比较了同步放化疗中FOLFOX方案与FP方案疗效的差异，结果显示两者中位无进展生存期分别为9.7和9.4个月，未显示出明显的统计学差异，但患者耐受性较好，提示FOLFOX方案可以作为同步放化疗的备选方案之一［21］。此外，对于部分老年患者或身体状况较差者根治性放疗联合多药化疗毒副反应大，患者耐受性较差，可考虑联合单药（奈达铂、紫杉醇）增敏治疗［22，23］。

铂类和氟尿嘧啶类为经典的同期放化疗药物，新一代化疗药物紫杉醇、奈达铂等的应用正得到广泛认可。由于欧美国家食管癌以腺癌为主，而我国则以鳞癌居多，同时种族差异等因素可能对相同的治疗产生不同疗效，故需要进一步的研究，以寻找合适我国食管癌患者的化疗方案达到个体化治疗的目标。

四、放疗技术进步对治疗的影响

近年来，放疗技术有了巨大发展，包括调强适形放疗、容积弧形调强放疗与质子治疗等，改变了传统的食管癌放疗模式。

调强适形放射治疗（Intensity Modulated Radiotherapy，IMRT）能够减少正常组织和危及器官的受照剂量，降低放疗的晚期副反应，实现对肿瘤靶区的局部加量。与三维适形放疗（3D-CRT）相比，IMRT能够显著提高食管癌照射靶区的剂量和均匀性，降低肺的平均受量和脊髓和脑干等危及器官的受照剂量。Lin等［24］研究发现，IMRT能够明显改善食管癌患者的生存率，3年和5年生存率分别为53%（3D-CRT 43%）和44%（3D-CRT 34%）。

容积弧形调强放疗（Volumetric-Modulated Arc Therapy，VMAT）能够根据靶区的形状，调整多叶光栅（MLC）的运动、输出束流的剂量率和机架的旋转速度，获得精确的三维剂量分布，从而提高治疗精度，缩短治疗时间。食管癌放疗中，VAMT的剂量分布明显优于IMRT，并能明显减少心脏与肺的照射剂量［25］。

质子线束半影小，在达到射程末端前即己达到最大剂量，而最大剂量区以外剂量跌落明显，具有适形性好、剂量分布均匀，局部剂量高，旁向散射少等优势，质子治疗近年来备受关注。Takada等［26］研究发现，质子治疗结合同步放化疗治疗47例局部晚期食管癌3年生存率、无进展生存率与局控率分别为59.2%、56.3%与69.8%。并能明显降低心脏的放射性毒性。

以上的精确放疗技术在剂量学上具有独特优势，但这些优势能否转化为食管癌患者的临床获益，仍需要多中心、大样本临床随机对照研究加以证实。

五、靶向联合放疗

尽管随着化疗药物的研发和临床应用，以及放疗新技术的更新，食管癌的放化综合治疗取得一定成效，但进展缓慢，疗效似乎也达到了平台期。目前分子靶向药物在肿瘤治疗中取得了很大成功，也有研究表明同期放化疗联合分子靶向治疗有望改善肿瘤患者生存。但是在食管癌的治疗中未能取得进展，究其原因与患者入组未加以选择，提示预后的分子指标不明确，尤其对食管癌的分子分型了解甚少有关。今年asco的一项Her2阳性食管腺癌同步放化疗结合赫赛汀的研究只入组Her2阳性病例，可以给我们启迪。

1. EGFR食管癌EGFR蛋白过度表达率高达50%~70%，并与患者预后相关，提示EGFR可作为食管癌治疗的一个潜在靶点［27，28］。目前临床可用的抗EGFR通路的药物主要有两类：抗EGFR单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

（1）EGFR单克隆抗体：西妥昔单抗是人鼠嵌合的EGFR单克隆抗体。我们通过分次放疗诱导的方法构建了放疗抵抗的食管癌细胞株KYSE-150R，在加入西妥昔单抗后可以逆转KYSE-150R的放疗抵抗，其主要机制包括导致细胞周期阻滞和增加放疗诱导的凋亡［29］。但是几项大型的临床研究均提示西妥昔单抗联合放化疗在食管癌中疗效并不显著。在SCOPE1Ⅱ/Ⅲ研究中，CRT+西妥昔单抗组患者中位生存期为22.1个月，而单纯CRT组患者中位生存期为25.4个月。而且接受联合西妥昔治疗的患者有较高的3/4级非血液学毒性，由此该研究没有进入Ⅲ期阶段［30］。RTOG0436有着类似的设计，研究结果也发现西妥昔单抗治疗组的总生存率为44%与单纯放化疗组的总生存率为41.7%，无统计学差异。造成这些研究阴性结果的可能原因包括未加选择的入组人群，相对较短的随访，EGFR通路上下游的其他相关基因的变化，如EGFRⅢv会减低EGFR与西妥昔单抗的结合进而影响疗效，也有认为EGFR高表达和p-AKT低表达与疗效相关等。还有研究表明在食管癌中EGFR表达免疫组化检测和西妥昔单抗疗效无相关性［31］。EGFR扩增（FISH检测）可能是一个更好的方法［32］。通过分子标志物筛选患者将是食管癌靶向联合放疗未来的主要研究方向。

尼妥珠单抗是全人源化EGFR单克隆抗体。Liang等［33］研究发现尼妥珠单抗联合放疗治疗42例食管鳞癌患者，中位无进展生存期为10个月，3年生存率26.2%，3年无进展生存率22.1%。EGFR表达（+++）的患者与（++）的患者中位生存时间分别为15个月和11个月。该研究结果提示尼妥珠单抗联合放疗治疗食管鳞癌是可行的，EGFR高表达的患者疗效更好。Ma等［34］研究也发现，尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管鳞癌患者，2年生存率54%，2年无进展生存率37%，2年局部控制率80%。一项探讨食管鳞癌中尼妥珠单抗联合同步放化疗的疗效（NCT 01232374）的前瞻、随机、双盲研究正在进行中。

（2）EGFR TKI：EGFR TKI具有口服方便、每日应用血药浓度稳定更易于放疗增敏的特点。在基础研究中，EGFR TKI可以明显提高食管癌的放疗敏感性。我们开展的Ⅱ期临床研究表明，放化疗联合erlotinib治疗不可手术的食管癌患者2年局控率和生存率分别为88%和70%［35］。我们随后开展的多中心Ⅲ期临床研究（NCT00686114），初步结果也显示erlotinib加入同步放化疗可以显著提高3年局控率和生存率。

随着人口老龄化的加快，人均寿命的延长，老年食管癌患者逐渐成为食管癌中一个特殊的群体。老年食管癌患者难以耐受手术或同步放化疗，而单纯放射治疗的效果欠佳。EGFR-TKI联合放疗为老年食管癌的治疗提供了新的思路。研究结果表明，erlotinib联合放疗治疗老年食管癌患者安全有效，2年生存率可达49.7%［36］。Zhai等［37］的研究也得到相似结论，erlotinib联合放疗治疗老年食管癌患者的2年生存率、2年无进展生存率及无局部复发生存率分别为44.4%、38.9%和66.7%。此外，我们于2015年还开展了一项Icotinib联合放疗治疗老年食管的临床Ⅱ期随机对照研究（NCT02375581），目前正在进行中。

2. HER-2在食管癌中大约有20%~30%的患者存在HER-2过表达。基础研究表明，放疗与HER2单克隆抗体Trastuzumab有协同效应。一项Trastuzumab联合同步放化疗治疗局部晚期、HER-2过表达的食管腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究结果表明，19例患者的中位生存期为24个月，3年的生存率为47%［38］。联用Trastuzumab并未增加同步放化疗的毒性反应。

3. VEGF贝伐单抗（Bevacizumab）是VEGF人源IgG1单克隆抗体。研究发现VEGF高表达患者的死亡风险升高1.82倍，并且VEGF过表达与预后差及放化疗抵抗有关［39］。Bevacizumab联合同步放化疗新辅助治疗局部晚期食管癌的Ⅱ期研究中，29%的患者达到pCR［40］。

4. COX-2基础研究表明，食管癌中COX-2的过表达与肿瘤侵袭、转移和放化疗抵抗有关。选择性的COX-2抑制剂Celecoxib能增加细胞毒药物和放疗的抗肿瘤效应［41］。Celecoxib联合放化疗新辅助治疗局部晚期食管癌患者的研究中，患者pCR率为19.6%（11/56）［42］。

基于驱动基因或分子标志物基础上的靶向治疗是未来的趋势，新的检测技术如基因表达谱分析、二代测序的发展将有助于寻找食管癌的驱动基因及分子标志物。在当今精准医学的指导下，探索以分子分型基础上的靶向联合同步放化疗，放疗与免疫治疗的联合，以及针对测序发现的食管癌突变基因及新生肿瘤抗原，放射治疗过程中的新突变及新生抗原来克服放射抵抗将带来食管癌的放射治疗的新突破。

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中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院副院长，放射治疗科副主任，主任医师，博士研究生导师。中央保健委员会第四届中央保健会诊专家，中国医学科学院中国协和医科大学第五届学术委员会委员，中华医学会北京分会放射肿瘤学专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会(CSCO)执行委员会常委，北京医师协会放疗专业专家委员会副主任委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，《中华放射肿瘤学杂志》执行编委，《国外医学》临床放射学分册编委，《中国微创外科杂志》编委，《肿瘤研究与临床》编委，《临床肿瘤学杂志》编委，《The Chinese-German Journal of Clinical Oncology》(英文版)编委，Peer Reviewer of 《International Journal of Radiation Oncology Biology & Physics》。