外科手术是可切除胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的首选治疗方法，但对于中高危患者而言，单纯手术往往难以实现长期生存。随着c-KIT/PDGFRA 基因功能性突变的发现，胃肠间质瘤的核心发病机制逐渐被揭示。与此同时，伊马替尼的成功应用开创了肿瘤靶向治疗的新时代，将晚期胃肠间质瘤的预后从既往生存期不足12个月提升至10年生存率超过30%。然而，随着药物治疗时间的延长，继发性耐药和肿瘤进展成为临床上面临的主要挑战。在漫长的疾病管理过程中，复杂的病情演变、二线与三线治疗药物的选择、新型靶向药物的应用，以及外科手术与内科治疗的协同配合，始终是临床医生和患者共同关注的话题。

[病例摘要]

患者，男性，36岁，2012年9月26日因“吞咽阻塞感伴左肩疼痛3个月”就诊于福建医科大学附属协和医院。患者3个月前出现吞咽阻塞感，无法进食，上腹闷胀不适，伴左肩部疼痛，呈持续性，与体位无明显关系。无反酸、嗳气等症状。曾在当地医院按“胃炎”予治疗后症状无缓解。于4天前在当地医院行胃镜检查，示“胃底贲门区黏膜下巨大隆起型病变，考虑肿瘤”。遂转诊至福建医科大学附属协和医院，门诊拟“胃底贲门区占位性病变”收住院。发病以来，患者体重减轻3kg。

既往史及家族史

既往体健，否认药物过敏史；父母健在，家族中无类似病史。

体格检查

生命体征平稳，浅表淋巴结（-）。心肺体检未见异常。腹软，左上腹可触及大小约15cm×10cm肿物，质韧，界欠清，活动度差，加压后稍疼痛，肝脾肋下未触及。直肠指诊：未见异常。

辅助检查

血常规：白细胞 9.5×109/L，血红蛋白 114g/L，血小板331×109/L。

凝血功能：纤维蛋白原 4.98g/L，D-二聚体 5.17μg/ml。

肿瘤标志物：CEA1.9µg/L，CA19-9 4.66U/ml。

全腹部增强CT：左上腹软组织肿块，大小约16.4cm×12.3cm，考虑胃底大弯侧来源GIST伴左侧膈肌侵犯可能性大，需与淋巴瘤、神经鞘瘤、平滑肌瘤等其他胃黏膜下少见肿瘤鉴别（图1、图2）。

图1首诊全腹增强CT示胃底大弯侧来源GIST

图2首诊CT三维重建示左侧膈肌侵犯可能性大

超声胃镜：胃底黏膜下肿物，固有肌层GIST？予穿刺活检。

穿刺活检：（胃底肿物穿刺活检）见梭形细胞呈束状排列，细胞呈轻度异型，核分裂象2 个 /50HPF。CD117（+），CD34（+），DOG-1（+），SMA（-）。

病理诊断：（胃）胃肠间质瘤

初步诊断

胃底贲门区巨大胃肠间质瘤

[治疗过程]

术前治疗

第一次MDT讨论意见：患者肿瘤体积巨大，可疑侵及膈肌，R0切除难度大，易出现手术相关并发症，建议行“伊马替尼400mg/d”方案术前治疗，注意疗效评估，根据治疗转归制订后续治疗方案。

于2012年10月13日开始口服伊马替尼400mg/d 治疗。治疗3个月后CT评估肿瘤大小为120mm×87mm，治疗6个月后CT评估肿瘤大小为92mm×65mm。治疗8个月后CT示：胃底大弯侧GIST，伊马替尼治疗后，肿瘤明显退缩，大小为89mm×63mm，病灶与左侧膈肌接触面缩小，分界较前清晰（图3）。此间规律口服伊马替尼，主要不良反应为1～2度食欲减退、乏力、手足综合征，未予特殊处理，自行缓解。

手术治疗

2013年5月23日第二次MDT讨论意见：患者经过8个月术前治疗，肿瘤退缩，病灶与左侧膈肌分界较前清晰，疗效评价PR。与治疗后6个月比，肿瘤退缩速度减缓，考虑已达最佳疗效，有手术指征，限期手术。

于2013年5月29日行“全胃切除术”。术中探查见：无明显腹水，肿瘤位于胃底大弯侧，大小约9cm×7cm，表面无破溃，胃周未见明显肿大淋巴结，肝脏、腹膜、盆腔未见肿瘤。手术过程顺利，肿瘤R0切除，未出现肿瘤破裂等术中并发症。

术后病理及基因检测

术后病理：（胃）胃肠间质瘤，梭形细胞型肿瘤伴出血、坏死、囊性变及炎细胞浸润，部分区域肿瘤细胞密度减低，间质伴玻璃样变，肿瘤大小9cm×9cm×7cm，核分裂象31个/50HPF，肿瘤浸润胃壁浆膜层，无破裂，切缘未见肿瘤，8枚淋巴结未见转移。

基因检测结果：c-KIT 外显子11缺失突变。

术后辅助治疗

患者术后恢复顺利，于术后3天肛门排气，术后7天进食半流质饮食，并开始口服伊马替尼400mg/d治疗。每3～6个月复查肺及全腹CT，未见肿瘤复发转移。

二线治疗

术后口服伊马替尼400mg/d辅助治疗30个月后（2015年11月18日），患者再次出现“吞咽阻塞感”，再次查腹部CT示：吻合口处可见新增团块状软组织肿物（51mm×49mm），增强后不均匀强化，考虑吻合口GIST复发。肝右前叶缘包膜新增软组织结节（36mm×20mm），腹腔新增软组织结节，考虑多发腹膜转移（图4）。行肝包膜下肿物穿刺基因检测：c-KIT外显子11缺失突变，c-KIT 外显子13点突变。

第三次MDT意见：①肿瘤吻合口复发，疑累及食管下段，伴右肝包膜及腹膜转移；②一般情况欠佳（贫血、低蛋白血症），无法耐受扩大手术；③若手术切除，行食管空肠无张力吻合可能性小。综上，建议以非手术治疗为主。因患者为11外显子突变继发13外显子点突变，根据文献资料，建议换用舒尼替尼。

2016年1月4日，开始口服舒尼替尼37.5mg/d，连续用药。此间出现高血压、手足综合征、乏力等1～2度不良反应，未予特殊处理，自行缓解。每3个月复查全腹CT。口服舒尼替尼3个月、6个月、9个月后吻合口病灶大小分别为：51mm×49mm、35mm×26mm、31mm×15mm，肝被膜下病灶分别为：36mm×20mm、21mm×6mm、21mm×5mm，最佳疗效PR（图5）。

图3术前治疗8个月后全腹增强CT

图4伊马替尼辅助治疗30个月后全腹增强CT（冠状位）

白色箭头示吻合复发病灶，黑色箭头示肝包膜转移灶

图5舒尼替尼治疗9个月后增强CT表现

A、C.治疗前病灶；B、D.治疗9个月后病灶；白色箭头示吻合复发病灶，黑色箭头示肝包膜转移灶

三线治疗

口服舒尼替尼15个月（2017年2月6日），腹部CT示：吻合口病灶48mm×38mm（PD），肝被膜下病灶：21mm×5mm，腹腔多处新增病灶。

第四次MDT意见：二线舒尼替尼耐药，根据文献及患者经济情况，予三线治疗，选用伊马替尼+舒尼替尼联合治疗。2017年2月20日开始口服伊马替尼300mg/d +舒尼替尼37.5mg/d治疗。此间每3个月复查腹部CT。主要不良反应为Ⅰ～Ⅱ度恶心、乏力、手足综合征、白细胞减少，患者无中断用药。

联合用药治疗3个月后，复查CT示吻合口病灶4.6cm×3.9cm，治疗后6个月CT示吻合口病灶3.8cm×3.0cm，肝被膜下及腹腔内病灶与前相仿，未见新发病灶（图6）。联合用药治疗后14个月及19个月CT示：吻合口病灶4.4cm×3.3cm，5.2cm×4.9cm（PD）。

图6伊马替尼联合舒尼替尼治疗6个月后CT增强表现

A、C.治疗前病灶；B、D.治疗6个月后病灶；白色箭头示吻合复发病灶，黑色箭头示肝包膜转移灶

[经验与体会]

GIST标准剂量伊马替尼耐药后的治疗

基因继发性突变是胃肠间质瘤（GIST）产生继发性耐药的主要原因。在伊马替尼（400 mg/d）标准治疗失败后，应根据耐药机制选择个体化的二线治疗方案。伊马替尼增加剂量可能克服因血药浓度不足导致的“假性耐药”，约1/3患者可再次从中获益，但需注意可能伴随的不良反应增加。舒尼替尼作为标准二线治疗可改善患者生存，亚组分析显示其在c-KIT外显子9突变或野生型GIST患者中获益更为显著。进一步的耐药基因分析表明，对于继发c-KIT外显子13和14突变患者，舒尼替尼的疗效优于外显子17和18突变患者。体外实验还发现，索拉非尼对继发外显子17突变的GIST细胞系具有抑制活性，这为特殊耐药类型患者的药物选择提供了新的思路。

舒尼替尼二线治疗失败后的治疗选择

作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，舒尼替尼在GIST二线治疗约18个月后仍会面临新的耐药问题。GRID研究推荐瑞戈非尼作为伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的三线选择，其疗效显著优于安慰剂。Ⅲ期临床试验RIGHT表明，对于既往伊马替尼治疗有效的患者，三线治疗时重新启用伊马替尼仍可获益。PAZOGIST研究结果显示，帕唑帕尼用于GIST三线及以上治疗时，其总生存期优于最佳支持治疗。对于如本病例所示、因各种原因无法获得更多三线药物的患者，不应轻易放弃治疗。在优化给药方案的基础上，重新联合使用既往有效的伊马替尼与舒尼替尼，仍可安全、有效地延长患者生存期，甚至可能获得意外疗效。对于如本病例所示、因各种原因无法获得更多三线药物的患者，不应轻易放弃治疗。在优化给药方案的基础上，重新联合使用既往有效的伊马替尼与舒尼替尼，仍可安全、有效地延长患者生存期，甚至可能获得意外疗效。

外科手术在局部进展GIST中的作用

高肿瘤负荷通常提示GIST患者预后不良，因此肿瘤减负荷手术被尝试用于治疗复发转移性GIST。GIST的耐药进展多表现为局部进展，多个单中心、小样本回顾性研究已证实该术式在此类患者中的安全性和有效性。手术旨在完整切除耐药病灶，并在风险可控前提下尽可能多地切除治疗仍有反应的病灶，从而最大限度地减少需接受进一步药物治疗的肿瘤细胞数量，降低继发突变风险。联合术后靶向治疗，该策略可有效延长患者的无进展生存期和总生存期。然而，多项研究也表明，对于广泛进展的患者，减瘤手术不仅未能改善总生存期，反而会增加严重手术并发症的风险。然而，多项研究也表明，对于广泛进展的患者，减瘤手术不仅未能改善总生存期，反而会增加严重手术并发症的风险。