随着我国人口老龄化的加速，生活方式的改变，城市化速度的加快以及代谢性疾病的影响，糖尿病（diabetes mellitus，DM）与骨质疏松症（osteoporosis，OP）的患病率逐年增加。糖尿病合并骨质疏松症是指糖尿病导致单位体积内骨量减少、骨组织微结构改变、骨强度减低、脆性增加等易发生骨折的一种全身性、代谢性骨病。糖尿病合并骨质疏松症是糖尿病在骨骼系统中出现的严重慢性并发症之一，并成为长期严重疼痛和功能障碍的主要原因，也是致残率最高的疾病，近年来日益受到相关医学界的重视。

一、流行病学

1型糖尿病（T1DM）患者可引起骨量减少、骨密度（BMD）下降，导致骨质疏松症的发生，这一认识已达成共识。流行病学调查资料显示，与普通人群相比，T1DM患者骨质疏松的发病率和骨质疏松性骨折的危险性均明显增加。T1DM患者骨量减少和骨质疏松的患病率高达48%～72%，T1DM患者女性骨折的患病率是非糖尿病妇女的12.25倍。一项糖尿病髋部骨折的研究，对挪威35444例年龄50岁以上受试者随访9年，在这期间，1643例新发髋部骨折，T1DM妇女髋部骨折相对风险是6.9%，且髋部骨折与糖尿病病程有关。几项大型前瞻性临床研究提示，1型糖尿病病史与髋部骨折危险性增加和上肢骨折危险性增加有关，所报道的相对危险系数从5.81～12.25不等。T1DM已被列为造成骨折危险性增加排名前10位的影响因素。

2型糖尿病（T2DM）对骨量及骨密度的影响目前尚缺乏一致的结论，不同的临床观察及流行病学研究发现其骨量可表现为减少、正常或不变。Schwartz等研究显示，T2DM患者骨质疏松的患病率约为20%～60%，T2DM的老年女性比非糖尿病女性和男性骨质丢失更快，骨折发病率也明显增加。Rotterdam等的研究显示，通过分析了792例老年T2DM患者的BMD和骨折数据，结果发现T2DM患者尽管股骨颈和腰椎BMD增加，但骨折风险却在增加（HR=1.33）。还有研究证实，T2DM患者的骨转化率是下降的，在T2DM中尽管骨形成减少，但同时骨吸收也减低了，这种低骨转化率的结果是使骨丢失减少而造成BMD升高，但骨转化的减少会影响对骨微损伤的修复，造成骨质量下降，骨的脆性增加，从而使骨折的发生率升高。最近的观点认为T2DM，特别是老年患者某些部位的骨折风险增加，可能与糖尿病慢性并发症如神经病变、血管病变有关；此外，糖尿病患者常有视力障碍、偏瘫、体力下降、智力障碍等，这些情况可能导致患者身体平衡能力下降、行动不便等，从而增加摔跤的风险，进而诱发骨折

有关糖尿病合并骨质疏松症患病率的报告差异较大的原因，主要与研究对象的年龄、性别、地区，糖尿病病程、类型及其并发症等影响因素有关。T2DM患者由于发病年龄和病程差异较大，各组并发症的发生率不同，另外在与健康组比较时年龄、性别、体重指数、地区、营养状况等因素也影响结果。在校正各种影响因素后，多数研究结果均显示，糖尿病合并骨质疏松症患病率高于非糖尿病人群组。

二、发病机制

（一）糖尿病影响骨代谢和骨量的不利因素

糖尿病对骨代谢的影响主要是成骨细胞功能降低，骨形成减少与缓慢，而骨吸收则可有正常、增加或降低三种报道，后者较为少见。多数学者认为，糖尿病患者存在骨转换降低，导致骨量减少和骨质疏松症的发生，引起骨质疏松症的机制非常复杂，总结起来主要包括以下几点。

1.胰岛素缺乏

T1DM和晚期T2DM患者存在胰岛素分泌绝对减少或明显分泌不足的情况，胰岛素作用不足，可通过多种途径影响骨代谢，导致骨质疏松症的发生。已知成骨细胞表面存在胰岛素（INS）受体，INS能直接刺激成骨细胞，促进其合成核酸，分泌骨基质。INS刺激胶原生成，INS作用不足可使Ⅰ型胶原合成减少，成骨细胞数目减少和作用减弱，致骨基质成熟和转换下降，骨基质分解，骨矿物质丢失。INS可兴奋25-羟化酶，协同甲状旁腺激素（PTH）调节1-α羟化酶活性，刺激肾近曲小管合成1，25（OH）₂D₃。INS不足时会引起1，25（OH）₂D₃减少，肠道对钙、磷吸收减少，尿钙排出增加，骨钙动员。环磷酸腺苷（cAMP）刺激骨吸收，可使骨氨基酸减少，骨盐沉积减少，INS可抑制腺苷酸环化酶和cAMP合成，当INS不足时，cAMP合成增多，骨吸收增多。INS缺乏时，抑制成骨细胞合成骨钙素（BGP），后者可保持骨正常矿化。总之，INS不足可通过多种途径影响骨基质的形成及其矿化，或促进骨吸收而引起骨质疏松。

2.胰岛素样生长因子（IGF）减少

骨组织可产生生长因子-1（IGF-1）和生长因子-2（IGF-2），与成骨细胞和破骨细胞的功能及其成骨、破骨偶联有着密切的关系。IGF-1是长骨生长的必需因子，作用于骨原细胞，刺激DNA合成，促进成骨细胞的分化，增加成骨细胞的数目。同时，IGF-1也可以调节骨吸收，抑制骨胶原降解，对于骨量的维持有重要作用。它在骨的干骺端刺激软骨细胞增殖和分化，IGF-1能刺激细胞摄取氨基酸及合成胶原。IGF-1可使葡萄糖转运载体-1下调，从而促进骨矿化。T1DM患者胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）降低与BMD负相关，T2DM患者前胰岛素原与髋部BMD、IGF-1和IGFBP-3呈正相关。IGF-2的生理作用尚不明确，但研究显示，在骨质疏松患者中，随着BMD的降低，IGF-2逐渐下降，说明IGF-2与骨质疏松症的发生有关。

3.高血糖状态

糖尿病患者血糖控制不良时，高血糖通过不同方式引起骨代谢紊乱。高血糖导致渗透性利尿，使尿钙、磷排出增加，血钙降低诱发甲状旁腺功能亢进，骨吸收增强。高尿糖又阻碍肾小管对钙、磷、镁的重吸收，加重骨盐丢失。体外研究证实，葡萄糖可以剂量依赖性地增加破骨细胞活性，长期高血糖导致糖基化终末产物（AGEs）在骨胶原的浓度增高，可通过直接改变胶原的物理特性，抑制胶原中成骨细胞表型的表达，增加骨吸收等导致骨强度降低。在糖尿病鼠的动物模型研究中发现，糖基化诱导的非酶促交联物在骨骼中的含量随糖尿病病情进展而增加。AGEs还可促进单核-吞噬细胞产生白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）等细胞因子，提高其破骨细胞活性，加速骨吸收。

4.糖尿病慢性并发症的影响

许多研究显示，长期的血糖控制欠佳导致的微血管和大血管病变是引起骨丢失和骨脆性增加的重要原因，其中包括视网膜病变、周围神经病变、肾脏病变和外周血管病变。糖尿病并发微血管病变时可影响骨的血管分布，造成骨组织供血不足和缺氧，引起骨代谢异常。糖尿病患者在糖尿病肾病早期阶段，骨重建指标中的血BGP、1，25（OH）₂D₃即出现变化，且随着尿白蛋白排泄率增加1，25（OH）₂D₃水平降低，BGP升高。当糖尿病患者出现肾功能受损时，1-α羟化酶活性降低，1，25（OH）2D3生成减少，致肠钙吸收减少，血钙降低，刺激PTH分泌，致骨吸收亢进，骨量减少加重。慢性酸中毒时，氢离子潴留，部分由骨中的矿物质缓冲，致骨皮质的钙及碳酸盐显著减少，其程度和尿毒症的程度及病程长短直接相关，还与蛋白质摄取量、运动、透析治疗等多种因素有关。视力下降、神经控制能力减退都是骨折发生的危险因素。一项前瞻性研究报告，下肢血流量减少可能与髋部及跟骨的骨丢失有关。

5.性激素的影响

糖尿病患者性激素水平与健康同龄人对比呈现低水平趋势，其原因与糖尿病合并神经、血管病变造成性腺血供障碍和糖基化产物对性腺的影响有关。男女性腺功能的过早衰退使性激素水平降低，T1DM由于发病年龄早，糖代谢紊乱严重，对性腺影响较大。

女性糖尿病患者骨密度的下降与雌激素水平降低及衰老有关。雌激素受体广泛存在于软骨细胞和骨细胞等细胞及组织中。雌激素对骨代谢的作用主要是抑制骨吸收，雌激素缺乏时骨吸收增强，可导致快速骨丢失。研究发现，绝经后T2DM患者与对照组比较，雌二醇、降钙素水平及骨矿含量显著降低，血PTH显著升高；同时，雌二醇能直接刺激成骨细胞进行骨重建和增加骨组织对PTH敏感性。

An ZM等测定男性2型糖尿病患者骨密度及各种骨代谢生化指标，发现T2DM组患者血BGP及睾酮水平较对照组低，认为睾酮的降低有可能是男性糖尿病患者发生骨质疏松的一个重要原因。研究证明，提高男性的睾酮水平，可降低血糖和胰岛素水平。而当胰岛素敏感性降低时，胰岛素代偿性分泌增加，可使肝脏的性激素结合球蛋白合成减少，睾酮浓度下降，影响骨代谢。男性T2DM患者骨量丢失与垂体一性激素轴功能失衡有关，性激素水平的变化是导致骨质疏松的重要原因。雄激素可能通过增加成骨细胞分化而调节骨代谢。多种研究也认为老年男性雄激素缺乏综合征是骨质疏松发生的重要原因，若伴有糖尿病将加重骨质疏松的程度。

6.药物的影响

有报道认为糖尿病患者骨量的丢失，还见于口服降糖药患者。例如口服磺脲类降糖药，可以通过增加cAMP干扰磷酸酯酶催化剂的降解，竞争性抑制酶的活性，继而增加了骨钙盐丢失，导致骨质疏松症的发生。噻唑烷二酮类药物对骨的影响是目前研究的热点，许多研究报道，PPARγ被激活后能够作用于骨髓促进多能干细胞向脂肪细胞分化增生，而抑制成骨细胞的分化导致骨量减少或骨质疏松。Schwartz等对666例服用噻唑烷二酮类的2型糖尿病患者进行4年的随访发现，每年复查骨密度的老年女性患者各部位骨密度均下降明显，而老年男性患者骨密度变化不明显。

7.饮食和运动的影响

饮食治疗是糖尿病的基础治疗措施，然而由于很多糖尿病患者缺乏必要的糖尿病教育，饮食结构不合理或过分严格地控制饮食，致使钙磷摄入量严重不足，从而引起糖尿病患者骨强度下降。运动对于骨的生长和重建是一种机械性刺激，运动可以增加骨量，维持合理的骨转换水平，保证适度的骨骼矿化，修复骨骼的微损伤，改善骨骼结构；而糖尿病周围神经病变或脑血管病变导致患者行动不便等，都会影响糖尿病患者的运动量，严重者可引起失用性骨质疏松。

（二）糖尿病患者对骨代谢和骨量保护作用的因素

1.胰岛素抵抗和肥胖

在T2DM患者中，有部分表现为BMD增加，其中主要原因是肥胖导致胰岛素抵抗进而引起高胰岛素血症。Dennison等的研究发现，新诊断的T2DM患者因胰岛素抵抗，前臂及股骨颈骨密度增高，且骨密度增高与胰岛素抵抗呈正相关。胰岛素对骨形成有促进作用，可通过与成骨细胞表面的IGF-1受体结合刺激骨细胞增殖，促进骨形成；另外，高胰岛素血症还可诱导卵巢雄激素的过量产生。肥胖的糖尿病患者外周组织中的芳香化酶活性较高，导致睾酮向雌二醇转化较多，通过雌激素抑制骨吸收。此外，肥胖本身增加骨负荷，通过生物应力作用刺激骨形成。高胰岛素血症和高体重指数常伴有性激素结合蛋白水平下降，导致游离雌激素和睾酮水平升高，有助于防止骨丢失，从而维持或升高骨密度。

2.脂肪因子对骨代谢的影响

脂肪细胞释放的脂肪因子在许多疾病中起了重要的作用，对于骨代谢的影响具有不同的效应。瘦素可通过中枢和外周机制影响骨代谢。成骨细胞上有瘦素及其受体表达，过去曾认为瘦素是一种有效的骨形成抑制因子。但最近的体外实验证实，瘦素作为一种由成骨细胞表达的自分泌因子，能导致成骨细胞的增殖和分化，使骨矿化更有效。而瘦素与成骨细胞功能及骨量有关，T2DM患者体内瘦素浓度较高，表现为瘦素抵抗，与肥胖有密切关系。国外有报道，肥胖的T2DM患者24小时血清瘦素水平明显高于对照组，其较高的骨量可能与瘦素抵抗有关。瘦素的外周作用表现在促进骨髓基质细胞向成骨细胞分化，抑制其向破骨细胞和脂肪细胞的分化，从而促进骨形成。骨保护素具有调节破骨细胞功能的作用，T2DM妇女的骨保护素水平比非糖尿病患者高30%，虽然没有得出骨保护素与骨密度有关的结果，但它在糖尿病合并骨质疏松中的影响作用正引起人们的兴趣。

3.常用药物对骨代谢的影响

由于胰岛素对成骨细胞有直接刺激作用，胰岛素缺乏或作用缺陷时，成骨细胞生成的BGP减少，加速骨胶原组织的代谢，使骨吸收大于骨形成从而引起骨量下降。有动物研究证实，胰岛素能提高成骨细胞数及BGP水平，改善骨矿化。Gopalakrishnan V等研究显示，胰岛素能够促进骨胶原合成、矿物质沉积，减轻高血糖对成骨细胞的抑制作用，同时胰岛素还可以促进肾小管对钙、磷重吸收。二甲双胍是临床使用最广泛的口服抗糖尿病药物之一。有研究显示，使用二甲双胍24小时后发现二甲双胍呈剂量依赖式诱导成骨细胞分化，Ⅰ型胶原产物增加，培养3周时矿化骨小节明显增加；同时，二甲双胍以短暂的形式诱导细胞外信号调节激酶磷酸化的激活和重分布，并以剂量依赖式刺激内皮/可诱导的氮氧合酶表达，说明二甲双胍对骨代谢存在正面调节。Nakashima等发现，他汀类调脂药物能预防2型糖尿病患者的骨丢失，可能的机制与这类药物具有提高成骨细胞活性增加骨量的作用相关。

三、临床表现

糖尿病合并骨质疏松症时，除糖尿病症状外同时有多发性骨痛，在血糖控制不良时由于尿钙排泄增加可出现四肢抽搐现象。骨质疏松程度严重者易发生骨折，如发生脊椎明显的压缩性骨折，会出现驼背、身高变矮、肋缘和髂嵴的距离缩小。继发性甲状旁腺功能亢进症使骨钙溶出增加，钙盐可异位沉积于主动脉弓、冠状动脉，可增加动脉粥样硬化疾病发生的风险。

四、诊断和鉴别诊断

在糖尿病诊断后多长时间出现骨质疏松症，其报道不一，个体差异性很大，与遗传、环境、糖尿病病情、病程、并发症等有关。双能X线检查仍然是目前诊断骨质疏松症的主要手段，由于老年糖尿病患者并发及合并骨质疏松症及概率增大，建议对老年糖尿病患者常规进行骨密度检查。骨质疏松症诊断参考2010年WHO的诊断标准。鉴于糖尿病是骨质疏松性骨折的高危人群，对糖尿病患者应认真询问家族史及骨折史，评估糖尿病性视网膜病变、神经病变、肾脏病变和血管病变等慢性并发症的有无及其严重程度，评估患者的跌倒风险（包括年龄、平衡功能、心脑血管病、神经病变程度及认知功能等）。

老年糖尿病患者多数合并有椎体退行性病变，包括骨质增生、椎管狭窄、椎间盘突出等，同时糖尿病患骨性关节炎的概率增加，可出现僵手综合征、关节活动受限，在诊断上应注意鉴别。

五、预防和治疗

糖尿病合并骨质疏松症的防治是糖尿病患者治疗中的一项重要内容，主要分为两个方面。其一，主要针对糖尿病无骨质疏松的患者，以预防为主。首先要注意合理饮食，在糖尿病饮食调节的基础上，增加钙、磷、维生素的摄入；规律运动不仅对糖尿病患者控制血糖、体重有益，对健康的骨重建、保持平衡和肌肉协调性以及避免跌倒也是有益的；此外，要避免吸烟、饮酒等不良生活习惯。预防跌倒的措施包括增加肌肉强度和平衡的再训练、家庭危险因素的评估（如灯光的使用、卫生间设备的安全性、居室地板的光滑度等），避免低血糖及严重低血糖的发生、停用抗精神类药物，检查视力、进行白内障手术，使用髋部保护器等。糖尿病患者严格的血糖控制有助于骨质疏松的预防，特别要注意降糖药物本身对骨代谢的影响，在使用时要对危险因素进行综合评估，定期检查骨密度，予以生活方式的指导。其二，主要针对糖尿病伴骨质疏松的患者，需给予治疗骨质疏松症的药物。首先注意钙剂的补充，适时增加活性维生素D，促进钙的有效吸收。双膦酸盐类药物不仅对成骨细胞和破骨细胞发挥作用，还有调节血脂的作用，对控制糖尿病本身的代谢紊乱起着积极的作用；其次，降钙素同样可以抑制破骨细胞的活性和增强成骨细胞的活性。研究显示，糖尿病患者血降钙素水平下调。因此，应用降钙素治疗可以减轻糖尿病患者过高的骨吸收和骨代谢的负平衡现象，减轻骨痛症状。此外，绝经后女性患者还可以适当补充雌激素以及选择性雌激素受体调节剂。老年男性糖尿病患者睾酮水平下降时可以考虑使用雄激素治疗，但应定期监测药物副作用。