17岁少女，因“反复四肢乏力3年，16岁未来月经初潮”为主诉就医，如何诊治？

一、病情摘要

1.基本情况

女性患者，17岁，因“反复四肢乏力3年，16岁未来月经初潮”为主诉，于2012年8月入内分泌科住院诊疗。入院前3年，患者于运动后出现四肢乏力，伴肌肉酸痛、四肢麻木，于当地医院就诊，查血钾1.9mmol/L，血压较高，予补钾处理后，上述症状缓解，血钾升至3.0mmol/L，未监测血压。此后上述症状反复发作，服补钾药物可缓解症状。患者双侧乳房未发育，身高、智力与同龄儿童相比无异。1年前，患者因月经未来潮于外院就诊，查染色体核型为46XX，皮质醇、性激素水平低下，口服戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片（5mg，每天1次，每服3周停1周）后月经来潮。此后多次复查妇科彩超，提示始基子宫可能，卵巢显示不清。

2.既往

患者否认食用棉籽油及利尿剂史；为头位顺产，娩出时体重3.25kg；1年前开始服用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片行人工月经周期治疗，月经量少，色红，无血块、痛经，白带正常，末次月经日期2012年5月28日，此后停止人工月经周期治疗。父母非近亲婚配，家族中无类似疾病史。

3.入院查体

体温36.8℃，脉搏90次/min，呼吸18次/min，血压143/92mmHg，腹围68cm，体重46kg，身高154cm。营养良好，对答切题。全身皮肤较细腻，无明显色素沉着。发际正常，未见腋毛。甲状腺Ⅰ度肿大，质软、无压痛，未触及结节。胸廓无畸形，双侧乳房对称，未触及乳核及肿块，乳晕色淡，Tanner分期为Ⅰ期。双肺呼吸音清，未闻干、湿啰音。心率90次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及。外生殖器呈女性幼稚型，无阴毛，Tanner分期为Ⅰ期。四肢肌力、肌张力正常。未见短指（趾）畸形。病理征阴性。

4.入院前检查

血常规、尿常规、粪常规、血脂、肝功能、肾功能正常。甲状腺功能、自身免疫功能以及生长激素、催乳素水平均正常。皮质醇（8：00am）：16.86nmol/L（正常参考值：240～680nmol/L），雌二醇<7pg/ml［正常参考值（卵泡期）：27～122pg/ml］，睾酮<10ng/dl［正常参考值（女性）：10～60ng/dl］，卵泡刺激素（FSH）103.26IU/L［正常参考值（卵泡期）：3.85～8.78IU/L］，黄体生成素（LH）26.28IU/L［正常参考值（卵泡期）：2.12～10.89IU/L］，促肾上腺皮质激素（ACTH）81.74pg/ml（正常参考值：7.2～63.6pg/ml）。同步血钾2.1mmol/L，24小时尿钾60mmol/24h。

5.初步诊断

①原发性闭经待查；②高血压、低血钾，原因待查。

6.入院后相关检查

（1）实验室检查

见表1。

表1 实验室检查结果

ACTH：促肾上腺皮质激素；DHEA-S：硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone-sulfation）；FSH：卵泡刺激素；LH：黄体生成素

引自：内科疑难病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-26559-1.主编:朱鹏立 陈愉生

（2）影像学检查

妇科彩超提示子宫体积偏小（1.9cm×1.2cm×1.7cm），考虑为幼稚子宫，双侧卵巢未见明显卵泡。骨龄X线片提示骨龄相当于13～14岁（图1）。心电图提示左心室肥厚伴劳损。心脏彩超提示室间隔稍增厚，心脏收缩及舒张功能未见明显异常。24小时动态血压：全天：收缩压>130mmHg（占95.7%），舒张压>80mmHg（占53.2%）；白天：收缩压>135mmHg（占93.9%），舒张压>85mmHg（占45.5%）；晚上：收缩压>125mmHg（占85.7%），舒张压>75mmHg（占71.4%）。垂体MRI示垂体饱满，考虑垂体增生（图2）。肾上腺CT提示双侧肾上腺明显增粗（图3）。

图1 骨龄X线片

A.左腕关节；B.左肘关节；C.髋关节；D.左膝关节。骨龄X线片提示患者骨龄相当于13～14岁，落后于实际年龄

引自：内科疑难病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-26559-1.主编:朱鹏立 陈愉生

图2 垂体MRI

A. T1WI（冠状位）；B. T1WI+C（冠状位）；C. T1WI（矢状位）；D. T1WI+C（矢状位）；E. T2WI（冠状位）；F. T2WI（矢状位）

引自：内科疑难病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-26559-1.主编:朱鹏立 陈愉生

图3 肾上腺CT表现

肾上腺CT提示双侧肾上腺明显增粗。A、B、C.肾上腺CT平扫；D、E、F.肾上腺CT增强

引自：内科疑难病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-26559-1.主编:朱鹏立 陈愉生

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况

患者为17岁女性。

2.主要临床表现

高血压、低钾血症、原发性闭经、第二性征不发育，乳房发育Tanner分期Ⅰ期，外生殖器发育Tanner分期Ⅰ期。

3.辅助检查

皮质醇下降、ACTH升高；雌二醇、硫酸脱氢表雄酮下降，促性腺激素（FSH、LH）升高；17-羟孕酮（17-hydoxy progesterone，17-OHP）下降、孕酮升高；血钾、血浆肾素活性、醛固酮下降。骨龄落后于实际年龄。妇科彩超提示幼稚子宫，双侧卵巢未见明显卵泡。低血钾、尿钾排泄增多。肾上腺CT提示双侧肾上腺明显增粗。染色体核型：46XX。

4.治疗反应

给予替代雌孕激素治疗可以月经来潮，提示子宫基本正常；低钾血症顽固，服补钾药物可缓解症状。

【鉴别诊断思路】

本例患者主要临床表现为原发性闭经及第二性征不发育，性激素检查提示为高促性腺激素性性腺功能低下。临床常见的女性高促性腺激素性性腺功能发育不全疾病有哪些？

（1）特纳（Turner）综合征

即先天性卵巢发育不全综合征，又称女性性腺发育不全综合征，除性幼稚、乳腺不发育和原发性闭经外，常伴有身材矮小、短指等躯体畸形以及颈蹼、多痣等，染色体核型常为45XO。本例患者核型为46XX，故可以排除特纳综合征。

（2）46XX单纯性腺发育不全

因为某种先天性原因（如诱导卵巢分化的物质缺乏）导致性腺分化发育不全，卵巢呈条索样组织，第二性征缺失，而无其他畸形，染色体核型为46XX。临床可以分为完全型和不完全型。完全型可以表现为外生殖器为女性型，原发性闭经，血清LH/FSH升高；不完全型第二性征可以有部分发育，可以表现为卵巢早衰。该病患者肾上腺功能正常，不会出现高血压、低血钾。本例患者临床表现与该病不符。

（3）FSH不敏感综合征

又称促性腺激素抵抗性卵巢综合征，为FSH受体失活性基因突变或FSH亚基突变导致卵巢发育或功能不良，呈常染色体隐性遗传，可以表现为原发性或继发性闭经，第二性征有不同程度发育，乳房发育差，无生育能力。该病也不会出现肾上腺增生、高血压、低血钾，与本例患者临床表现不一致。

（4）17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症

本病罕见，多数患者在青春期因原发性闭经或青春期延迟而就诊，表现为女性至青春期乳房不发育，无腋毛、阴毛，无月经，外阴幼女式、体形瘦高、肤色黝黑；在青春期往往有不同程度高血压，低血钾多见，常伴有无力、疲劳、夜尿，甚至麻痹。骨骺融合延迟，停留在青春期。本例患者除原发性闭经外，还存在高血压、低血钾，应该高度怀疑本病。

（5）其他原因导致原发性卵巢功能衰竭

比如放疗、化疗导致卵巢受损，患者多有特殊既往病史。又如自身免疫性卵巢炎，患者一般在正常青春期发育后因自身免疫抗体导致卵巢炎，使卵巢功能减退（类似卵巢早衰表现），多合并其他自身免疫内分泌疾病，如自身免疫性甲状腺炎、原发性肾上腺功能减退等，可以检测到血中自身免疫抗体。本例患者缺乏上述特征，所以这些疾病的可能性不大。

本例患者血皮质醇水平低、ACTH水平升高，肾上腺影像学检查提示肾上腺增生改变，符合先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal cortical hyperplasia，CAH）。哪些先天性肾上腺增生症可以合并高血压？

最常见的CAH类型为21羟化酶缺陷症（分为单纯男性化型、失盐型和非经典型），患者一般不会有高血压和低血钾，严重者可发生低血压、低血钠和高血钾等失盐表现。男性化型可以表现为女性假两性畸形。本例患者临床表现与上述特征不符，故可以基本排除21羟化酶缺陷症，但需要与其他合并高血压的CAH类型鉴别。

（1）11β羟化酶缺陷症

为CYP11B基因缺陷，导致11-去氧皮质酮（11-deoxycorticosterone，DOC）不能转化为皮质酮和皮质醇，使皮质醇合成减少，反馈调节使ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质增生，产生过量的皮质酮和皮质醇前体，后者可转入肾上腺雄激素合成途径，使体内雄激素水平明显增高，表现为女性假两性畸形和男性化。此外，DOC是一种弱盐皮质类固醇，可引起钠潴留、尿钾排出和血容量增加，导致高血压、低血钾。本例患者除肾上腺增生、高血压和低血钾表现与此病相似外，并无男性化表现，所以为该病可能性不大。

（2）17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症

为CYP17A基因突变所致肾上腺皮质醇合成不足，反馈刺激ACTH分泌增加，使肾上腺盐皮质激素（皮质酮和DOC）合成增加，导致高血压、低血钾。另外，17α-羟化酶/17，20-裂解酶也是肾上腺合成雄激素的关键酶。此酶缺陷导致肾上腺雄激素合成减少，在外周组织通过雄激素转化产生的雌激素随之减少，使女性在青春期时缺乏足够的雌激素促进第二性征发育，并出现原发性闭经。本例患者同时出现肾上腺增生、高血压、低血钾和性不发育，所以应该高度怀疑该病可能。

【诊治措施】

1.基因突变序列分析

CYP17A1基因测序分析提示复合杂合突变，即第8外显子D487_F489del突变及第6外显子TAC329AA突变。第8外显子9个碱基GACTCTTTC（1459～1467）缺失，导致第487～489位氨基酸Asp-Ser-Phe缺失。第6外显子编码329位密码子核苷酸碱基由TAC变AA，导致Tyr329Lys错义突变及之后移码突变，并在418位提前产生终止密码。比对人类基因突变库（Human GeneMutation Database，HGMD）、美国国立生物技术信息中心（National Center of Biotechnology Information，NCBI）数据库，确定这2个位点均为致病突变，可使CYP17A1基因活性完全丧失。本例患者具体基因突变情况见表2。突变位点相对应的基因测序图谱见图4、图5。

基因测序证实，本病例CYP17A1基因突变类型为D487_F489del/TAC329AA复合杂合突变。这2种突变均可致17α-羟化酶、17，20-裂解酶活性完全失活，故本病例完全性联合缺陷型17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症诊断明确。

2.入院后相关治疗

对于17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症，目前尚缺乏特效病因治疗方法，临床一般仅予对症处理，糖皮质激素和性激素替代治疗。男性患者需切除发育不良性腺。本例患者泼尼松起始剂量按10mg/（m²·d）计算。

表2 患者基因突变位点

引自：内科疑难病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-26559-1.主编:朱鹏立 陈愉生

图4 基因测序（第8外显子）

A.野生型；B.突变型（第8外显子9个碱基GACTCTTTC（1459～1467）缺失，导致第487～489位氨基酸Asp-Ser-Phe缺失）

引自：内科疑难病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-26559-1.主编:朱鹏立 陈愉生

图5 基因测序（第6外显子）

A.野生型；B.突变型（第6外显子编码329位密码子的核苷酸碱基由TAC变AA，导致Tyr329Lys错义突变及此后的移码突变，并在418位提早产生终止密码）

引自：内科疑难病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-26559-1.主编:朱鹏立 陈愉生

3.最后诊断

17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症。

【临床转归】

给予醋酸泼尼松片（晨服5mg，睡前服5mg），患者血压下降至125/85mmHg；复查血皮质醇（8：00am）为124.3nmol/L（正常参考值：240～680nmol/L），较前上升；ACTH为45.51pg/ml（正常参考值：7.2～63.6pg/ml），较前下降；醛固酮（立位）96.98ng/L（正常参考值：65.20～295.70ng/L），较前上升；血钾为4.2mmol/L（正常参考值：3.5～5.5mmol/L）。另外，考虑到患者子宫幼小，发育欠佳，尚不具备诱导人工月经周期条件，故暂予小剂量雌激素促进子宫发育。半年后随访时，患者复查妇科彩超，提示子宫为幼稚型，体积较前有所增大。嘱患者在妇产科、内分泌科随诊，待子宫、乳房发育相对完善，行雌、孕激素疗法诱导人工月经周期。

【临床难点】

1.病因、临床表现及发病机制

17α-羟化酶/17，20-裂解酶是一种微粒体细胞色素酶P450c17，在肾上腺激素合成中起至关重要的作用（图6）。17α-羟化酶活性缺失时，皮质醇合成下降，促肾上腺皮质激素大量分泌，去氧皮质酮和皮质酮合成显著增加，促进钠、水重吸收及钾排泄，引起水钠潴留、血容量增加，并显著抑制肾素-血管紧张素系统，造成低肾素性高血压、低钾血症。17，20-裂解酶活性缺失时，性激素合成减少，女性（46，XX）可出现第二性征不发育、原发性闭经，男性（46，XY）则出现性发育紊乱、假两性畸形、外生殖器女性化表现。此外，当性激素合成减少时，患者可能出现骨骺闭合延迟，骨龄小于实际年龄，常伴随骨质疏松。

图6 肾上腺皮质激素合成及17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症发病机制

引自：内科疑难病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-26559-1.主编:朱鹏立 陈愉生

2.诊断标准

17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症目前尚无统一诊断标准。完全性联合缺陷型17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症临床诊断要点如下：①性腺功能异常：女性（46，XX）表现为第二性征不发育、原发性闭经，腹部彩超常提示幼稚子宫，亦可出现卵巢囊肿。男性（46，XY）可出现假两性畸形、外生殖器女性化表现，腹腔或腹股沟区可发现睾丸。腹部彩超提示子宫、卵巢缺如。②高血压、低血钾：表现为低肾素性高血压，多在青春期前出现。不同患者高血压、低血钾的严重程度不尽相同，部分患者血压、血钾可正常。③肾上腺皮质功能减退：大部分患者症状轻微，甚至缺乏症状，可有不同程度皮肤色素沉着。④骨骺闭合延迟，骨龄落后于实际年龄，骨密度检查常提示骨质疏松。⑤血皮质醇水平下降、ACTH水平升高；性激素水平下降、促性腺激素水平升高；17-羟孕酮水平下降、孕酮水平升高；血钾、血浆肾素活性下降。⑥肾上腺CT或MRI提示双侧肾上腺不同程度增生。⑦ACTH兴奋试验阴性。

3.治疗

17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症目前尚无特效治疗措施，临床主要采取糖皮质激素治疗。其剂量须个体化，根据患者血压、血钾、体重等的变化进行调整，通常在治疗开始时可适当加大用药剂量，以后逐渐减至维持剂量。常用的糖皮质激素有地塞米松、泼尼松和氢化可的松。由于激素可抑制儿童生长和发育，故对身高有要求的儿童应避免选用长效糖皮质激素（地塞米松），建议选用短效或中效制剂。此外，应注意警惕糖皮质激素服用过程中出现的不良反应，如体重增加、类库欣综合征、继发性糖尿病等。

三、点睛析评

17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症是一种极少见的先天性肾上腺皮质增生症，是由编码该酶的CYP17A1基因突变所致。该病典型的临床表现为低肾素性高血压、低钾血症、第二性征不发育、女性原发性闭经、男性假两性畸形等。CYP17A1基因测序有助于明确诊断。其治疗强调及早诊断、及早治疗。治疗措施包括给予糖皮质激素、性激素及切除发育不良的性腺。糖皮质激素可抑制ACTH，进而抑制双侧肾上腺增生，改善高血压、低血钾表现。小剂量性激素可促进女性第二性征及子宫发育，具备条件者可行人工月经周期治疗。男性（46，XY）患者因睾丸发育不良、位置不正常，滞留在腹腔，容易产生癌变，应探查腹腔寻找睾丸组织，预防性切除睾丸，防止恶变。一些男性患者最终选择女性性别，对外阴进行适当整形。