中年男性，因“多关节肿痛12年，间断发热伴全血细胞减少1年余”入院，如何诊治？为临床工作提供了哪些借鉴？

【病历摘要】

患者，男，57岁，主因“多关节肿痛12年，间断发热伴全血细胞减少1年余”于2011年8月入院。

患者1999年受凉后出现多关节肿痛，伴晨僵>1小时，当地医院查类风湿因子及CCP抗体阳性，诊断为类风湿关节炎（RA），不规律服用中药，关节肿胀疼痛时轻时重。2005年逐渐出现双手关节“天鹅颈”样畸形，X线发现“左侧股骨头无菌性坏死”，此后患者开始规律服用甲氨蝶呤15mg每周1次，关节肿痛缓解。

2010年1月无诱因出现不规律发热，伴寒战，最高体温39℃，无盗汗。查血常规白细胞3.3 × 109/L，中性粒细胞占比0.81，血红蛋白94g/L，血小板57 × 109/L。多项病原学筛查均无阳性发现，腹部B超提示脾大，胸部CT及骨髓穿刺活检未见异常。遂停用甲氨蝶呤，间断予地塞米松控制体温。2010年12月，因血小板反复低至20 × 109/L，当地医院按“免疫相关性血小板减少”给予患者泼尼松50mg/d、环孢素25～50mg bid及达那唑治疗，血小板逐渐升高至60 × 109/L，泼尼松逐渐减量。

1个月前泼尼松减至15mg qd时患者再次出现间断发热，体温最高至37.9℃，伴腹胀、食欲下降、巩膜及皮肤明显黄染，关节症状无反复。当地磁共振成像（MRI）示弥漫性肝损害，考虑“RA，费尔蒂综合征，药物性肝炎”，停用环孢素、达那唑，泼尼松加量至60mg/d，患者体温正常，仍腹胀。为进一步诊治收入我科。

既往无肝炎病史，无血制品输注史。

【入院查体】

生命体征平稳。神清，皮肤及巩膜黄染，结膜略苍白，无皮下结节，全身浅表淋巴结未触及肿大。心肺腹查体未见明显异常。各关节无肿胀及压痛。左手第1～4近端指间关节、右手第3近端指间关节呈“天鹅颈”样畸形，双髋关节活动受限。

【实验室检查】

血常规：白细胞2.27 × 109/L，血红蛋白81g/L，血小板44 ×109/L。丙氨酸转氨酶（ALT）32U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）38U/L，总胆红素82.4μmol/L，结合胆红素55.8μmol/L。红细胞沉降率（ESR）32mm/ h，C 反应蛋白（CRP）27.3mg/L。免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、免疫球蛋白A正常。抗核抗体1∶40斑点型、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体> 200RU/L、抗角蛋白抗体（+）、类风湿因子（RF）阴性。骨髓细胞学检查：增生性贫血、血小板减少，未见异常形态细胞。

【影像学检查】

腹部B超：弥漫性肝损害伴脾大（侧位肋下2cm）、早期肝硬化。

腹部CT：肠系膜根部、腹膜后多发增大的淋巴结，伴肠系膜根部少许渗出；脾大，多发小片状脾梗死可能。

正电子发射计算机断层显像（PET）/CT检查回报：脾脏、左侧锁骨上肌群深处、腹腔淋巴结及多处代谢增强灶，考虑淋巴瘤伴骨髓浸润可能。

【病理学检查】

肝穿刺活检示：轻度肝细胞及毛细胆管性淤胆，可见融合灶状坏死，肝细胞凋亡易见，多核巨肝细胞偶见；肝窦内少量混合性炎症细胞浸润，区域性肝窦扩张；汇管区扩大不明显，少数炎症细胞浸润，未见明确界面炎，未见肝纤维化。

骨髓穿刺活检回报：①局部炎症细胞背景中散在少量异型大细胞，胞质丰富，胞核不规则，可见大红核仁；②CD3灶性小淋巴细胞阳性，CD20阴性，CD30、PAX5、MUM-1大细胞阳性；③网状纤维染色，未见网状纤维增生。病理诊断：不排除霍奇金淋巴瘤累及骨髓。

取PET/CT高摄取的锁骨上淋巴结活检：淋巴结正常结构不清，淋巴细胞、浆细胞、组织细胞背景中可见散在分布的大细胞，大细胞为单核或多核，可见核仁，另见干尸细胞。

免疫组化染色，大细胞：CD30阳性、CD15阳性、CD20阴性、PAX5弱阳性、CD3阴性、CD43阴性和CK阴性。符合经典霍奇金淋巴瘤（混合细胞型）。

【诊断】

1．类风湿关节炎

2．霍奇金淋巴瘤Ⅳ期

【病例评析】

霍奇金淋巴瘤是一种具有特殊组织形态的B细胞源性肿瘤，与自身免疫性疾病合并存在者并非少见。但是由于临床表现复杂，易受激素治疗等外界因素影响，且其症状与原发病不易区分，常给临床诊断带来困难。本例患者诊断霍奇金淋巴瘤的过程曲折，可为以后的临床工作提供一些借鉴。

RA合并淋巴细胞增殖性疾病的概率较健康人明显增加，文献报道以弥漫性大B细胞性淋巴瘤为主（约35%～60%），而经典型霍奇金淋巴瘤（占12%～25%）、滤泡性淋巴瘤（5%～10%）、Burkitt淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤（4%）较少见。文献报道，原发干燥综合征合并淋巴瘤的主要类型为B细胞型非霍奇金淋巴瘤。自身免疫性疾病合并恶性淋巴瘤的内在机制可能与以下因素有关：免疫调节紊乱，凋亡程序的异常，丙型肝炎病毒、EB病毒等感染，细胞因子异常分泌等。有研究认为，明确患结缔组织病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、RA的患者恶性淋巴瘤的发病率显著高于健康人。在RA治疗过程中，慢作用抗风湿药的使用（包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、肿瘤坏死因子拮抗剂等）可能会增加RA并发淋巴瘤的风险。但是目前多数人认为淋巴瘤的发生与治疗用药关系不大，更多与自身免疫性疾病活动性及抗原活跃相关。有研究认为，反映疾病严重程度的各项指标（关节变形破坏、ESR、受累的关节数、炎症负荷程度）都是淋巴瘤发生的独立危险因子，每项指标的升高都会使发生淋巴瘤的危险增加3～6倍。因此认为淋巴瘤的发生更多与疾病活动程度相关。

通过对病例及文献的总结，我们可以得到以下启示：①患者是在RA病情稳定多年的情况下出现发热、脾大及全血细胞减少，对费尔蒂综合征的诊断应慎重；②对于不能用原发病解释的全血细胞减少，应尽量完善组织细胞学检查，如骨髓活检、淋巴结活检等，一次结果阴性不能排除诊断，必要时应重复活检；③PET/CT是诊断淋巴瘤、寻找活检靶点的重要工具，在风湿病怀疑淋巴瘤患者中应谨慎把握、适当应用。另外，PET/CT在淋巴瘤放化疗后的病变复发监测中也起到重要作用。

本例启示

当病情稳定的RA患者病程中出现不能用原发病解释的发热、脾大、全血细胞减少等系统损害时，应警惕恶性淋巴瘤，并积极行组织活检寻找证据。