青年女性，慢性病程。因髂骨肿物就诊，发现凝血因子活性下降，Ⅸ因子抑制物阳性，多种自身抗体阳性。该患者所患何病，如何治疗？

【病历摘要】

患者，女，22岁，因“发现左髂肿物，凝血因子活性降低2个月”入院。

患者2个月前因左侧腰骶部酸痛就诊于外院，发现左侧髂骨肿物，查凝血功能示APTT延长，部分凝血活酶纠正试验不能纠正，凝血因子Ⅷ、Ⅸ活性降低，凝血因子Ⅸ抑制物阳性，红细胞沉降率升高，多种自身抗体阳性，无发热、面部红斑、光过敏、脱发、口腔溃疡，无口干、眼干、腮腺肿大、牙齿片状脱落，无手指遇冷发白发紫及关节肿痛，无胸骨疼痛，无呕血黑粪等表现，为进一步诊治收入我科。

既往史：无特殊记载。

【入院查体】

T 36.3℃，P 80次/min，R 18次 /min，BP 120/80mmHg。左髂骨可触及不规则隆起，质韧，无波动感，大小约10cm × 10cm，局部压痛阳性。

【实验室检查】

血常规正常，尿常规正常。凝血分析PT正常，APTT 66.3秒，APTT纠正试验不能纠正。凝血因子Ⅻ活性19.2%。凝血因子Ⅺ活性20.6%。凝血因子Ⅸ活性定量9.5%。凝血因子Ⅷ活性34.8%。Ⅸ因子抑制物阳性0.9（Bethesda）。

免疫相关检查：抗心磷脂抗体阳性25.3U/ml，抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体阳性332.81RU/ml，狼疮抗凝血因子试验阳性1.84。抗核抗体 1∶320，抗SSA抗体（+++），抗 SSB 抗体（+），抗线粒体抗体阳性1∶80，抗ds-DNA抗体阴性。IgG 24.6g/L，C3 0.713g/L，RF 230.0IU/ml。红细胞沉降率50mm/h。

眼科检查：左眼颞下周边视网膜有小片出血点。泪液分泌试验右眼20mm，左眼20mm。

【影像学检查】

盆腔CT：左侧髂骨见类圆形软组织肿块，大小约10cm ×11cm，与左侧臀大、中、小肌及髂腰肌分界不清，密度不均匀，内可见多发囊样低密度影及点片状钙化影，增强扫描呈网格样不均匀强化，左侧髂骨骨质破坏。

盆腔MRI：左侧髂骨骨质破坏，有巨大分叶状软组织肿块形成，病灶呈多结节融合状，T1WI以长T1为主，杂有少许短T1信号，T2WI以稍长T2信号为主，结节边缘呈长T2信号，部分结节内杂有短T2信号，DWI呈高信号，增强扫描病灶可见不均匀强化、结节状强化，间隔呈相对低信号。

【诊断】

1.结缔组织病

2.获得性血友病B

【诊治经过】

入院后诊断结缔组织病，获得性血友病B。予泼尼松1mg/（kg·d）口服，环磷酰胺0.4g静脉滴注，2周1次。复查凝血因子Ⅸ抑制物转阴，Ⅸ因子活性上升，Ⅷ因子活性恢复正常。行左髂骨肿物手术治疗，病理示：符合低度恶性神经来源肿瘤表现，诊断为神经纤维瘤（骨盆）。

【病例评析】

获得性血友病是以循环血中出现抗凝血因子Ⅷ或Ⅸ的自身抗体为特征的一种自身免疫性疾病。其特点为既往无出血史和无阳性家族史的患者出现自发性出血或者在手术、外伤或侵入性检查时发生异常出血。临床上主要表现为Ⅷ因子活性下降及存在Ⅷ因子抑制物（抗Ⅷ因子抗体），即获得性血友病A。获得性血友病B罕见，表现为Ⅸ因子活性下降及存在Ⅸ因子抑制物（抗Ⅸ因子抗体）。获得性血友病患者一般抗磷脂抗体为阴性。

本例患者存在凝血因子Ⅸ活性下降，并检测到FⅨ抑制物，获得性血友病B诊断明确。但同时存在高滴度的抗磷脂抗体，在临床上更为罕见。这样的患者可能的临床症状除出血外，还可能表现为血栓栓塞。

获得性血友病中40%～50%患者继发于其他疾病，多发生于自身免疫性疾病、恶性肿瘤和产后或与某些药物相关。另外约半数患者可无明显诱因。类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征及皮肌炎等全身性自身免疫性疾病均可继发获得性血友病。此外，也可见于自身免疫性溶血性贫血、Graves病和移植物抗宿主病等。10%获得性血友病患者存在潜在的肿瘤。产后可发生获得性血友病，出血症状常见于产后1～4个月，2.5%～14%患者妊娠过程中即产生抗凝血因子抗体。产后获得性血友病通常抗体滴度低，且为一过性，但需注意排查自身免疫性疾病，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等。此外，如青霉素、磺胺、氯霉素和苯妥英钠等药物也有报道引起获得性血友病。

本例患者存在ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体、RF、抗线粒体抗体及多种抗磷脂抗体，不能用神经纤维瘤解释，目前也无神经纤维瘤合并获得性血友病的报道，考虑获得性血友病继发于结缔组织病可能，具体病因还需要后续随访进一步明确。

获得性血友病的治疗包括止血和清除抑制物两方面。一线止血药物包括人重组活化凝血因子Ⅶ和活化人凝血酶原复合物。在发生难治性出血或需要手术等特殊情况下，可以使用血浆置换快速去除血浆中的抑制物以达到有效止血。清除抑制物的治疗包括糖皮质激素和免疫抑制剂，首选环磷酰胺，效果欠佳者可考虑换用利妥昔单抗，也可试用硫唑嘌呤、长春新碱、吗替麦考酚酯等。对于肿瘤合并的获得性血友病，约22%患者肿瘤切除后抗凝血因子抗体转阴，但仍有相当比例患者持续存在抗凝血因子抗体，仍需要权衡利弊后应用激素及免疫抑制剂治疗。

本例启示

获得性血友病B的主要特点是凝血因子活性下降及Ⅸ因子抑制物存在。

结缔组织病可继发获得性血友病。

激素和免疫抑制剂可用于获得性血友病的治疗。

利妥昔单抗治疗获得性血友病有效。