30岁男性，20个月前“感冒”1周后出现颜面及双下肢水肿。10年前经血液感染丙型肝炎病毒，未治疗。主要表现为大量蛋白尿、伴变形红细胞尿和高血压，血肌酐水平间断升高，经糖皮质激素治疗后血肌酐水平可降至正常。如何诊治？

男性，30岁。

主诉

颜面及双下肢水肿20个月。

现病史

患者20个月前“感冒”1周后出现颜面及双下肢水肿。当地医院检查：血压升高；尿蛋白（＋＋＋），潜血（＋＋＋）；ALB 30.5g/L，SCr 247μmol/L；C3 和 C4 下降；抗丙型肝炎病毒（HCV）抗体（＋），HCV-RNA 3.09×104copies/ml；行肾活检诊断毛细血管内增生性肾小球肾炎；予泼尼松60mg/d及利尿治疗；血肌酐水平可降至正常，尿蛋白持续阳性。患者自行将泼尼松快速减停。之后多次于水肿加重、尿蛋白增加时加用激素，水肿可好转，多于停用激素后水肿再加重，间断血肌酐升高，间断使用泼尼松、雷公藤、环磷酰胺（累积量8g）和依那普利。1月前患者水肿再次加重，伴多浆膜腔积液，当地予白蛋白、呋塞米及地塞米松后好转，复查尿蛋白（＋＋＋），为进一步诊治入我院。发病来，患者无发热、皮疹或关节肿痛，无光过敏或口腔溃疡。

既往史

10年前经血液感染丙型肝炎病毒，未治疗。余无特殊。

入院查体

血压130/90mmHg，心率80次/分，一般情况好，心肺腹查体未见明显异常；双下肢重度可凹性水肿。

辅助检查

尿检：蛋白（＋＋），定量 5.04g/d；RBC 15～20/HP，变形为主；ALB 31.5g/L，SCr 93μmol/L，eGFR 89.4ml/（min·1.73m2）。

血常规：WBC 4.88×109/L，Hb 72g/L（大细胞性贫血），PLT 190×109/L。 贫血五项：叶酸5.82nmol/L↓，维生素B12106.00pmol/L↓，铁三项正常。肝功和凝血未见明显异常。

ESR 30mm/h，CRP 3.09mg/L，IgG 4.39g/L↓，IgA 和 IgM 正常。 C3 0.69g/L↓，C4 0.08g/L↓。 ALT、AST正常。 抗 HCV 抗体（＋），HCV-RNA<1 000copies/ml，冷球蛋白（－）。RF<20U/ml。 乙肝五项：抗-HBc（＋），余（－）。抗 HIV 抗体（－）。ANA、抗 ds-DNA 抗体和ENA谱均阴性。

双肾B超：左肾长13.5cm，实质厚1.7cm；右肾长13.4cm，实质厚1.7cm；双肾实质回声稍强，结构欠清晰。

初步诊断

慢性肾小球肾炎 毛细血管内增生性肾小球肾炎 慢性肾脏病2期

营养性贫血

诊断思路和临床诊治经过

患者中年男性，慢性病程，主要表现为大量蛋白尿、伴变形红细胞尿和高血压，血肌酐水平间断升高，经糖皮质激素治疗后血肌酐水平可降至正常；临床上符合慢性肾炎综合征。患者有慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可引起肾损害。患者无其他肾小球疾病继发因素。HCV感染引起肾脏损害主要有三种：冷球蛋白血症肾损害、膜增生性肾小球肾炎（MPGN）和膜性肾病。患者血清冷球蛋白阴性，不支持冷球蛋白血症肾损害，MPGN或膜性肾病需肾活检病理证实。

肾活检免疫荧光：IgG（＋＋＋），C3（＋＋＋），C1q（＋＋），κ（＋＋＋），λ（＋＋＋），余阴性，系膜区、毛细血管壁颗粒样沉积（图1）。光镜下可见37个肾小球，肾小球系膜细胞和基质重度弥漫增生，广泛插入，肾小球基底膜弥漫不规则增厚，双轨及多轨征形成，系膜区、内皮下嗜复红蛋白沉积，其中2个小细胞性新月体形成；肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，多灶状萎缩；肾间质水肿，多灶状淋巴和单核细胞浸润伴纤维化；小动脉管壁增厚；符合膜增生性肾小球肾炎（图2）。电镜下肾小球系膜细胞和基质重度增生，广泛插入，内皮细胞增生及肿胀，基底膜弥漫不规则增厚，内皮下和系膜区可见电子致密物，上皮足突广泛融合；符合膜增生性肾小球肾炎（图3）。因怀疑HCV相关，进一步进行相关检测：免疫组化染色发现HCVNS3（nucleostemin 3）抗原沿毛细血管壁和系膜区颗粒样沉积，免疫电镜显示HCV-NS3主要位于电子致密物内。因此，该患者的病理诊断符合HCV相关的膜增生性肾小球肾炎。入院后予干扰素抗病毒，依那普利、美托洛尔、叶酸、维生素B12及对症利尿治疗，患者血肌酐渐上升至174μmol/L，伴血钾上升，停用依那普利；加用泼尼松、环磷酰胺治疗，患者尿蛋白渐降至<1g/d，SCr稳定在130μmol/L左右，目前随访1年，病情稳定。

最终诊断

慢性丙型病毒性肝炎

HCV相关肾小球肾炎 HCV相关膜增生性肾小球肾炎 慢性肾脏病2期

营养性贫血

图1 HCV 相关膜增生性肾小球肾炎：IgG（＋＋＋），C3（＋＋＋），C1q（＋＋），沿系膜区和毛细血管壁团块状和颗粒状沉积（免疫荧光×400）

图2 HCV相关膜增生性肾小球肾炎（PAS×400）

图3 电镜在内皮下、系膜区可见电子致密物沉积（×8000）

讨论

这是一HCV感染相关、非冷球蛋白血症肾损害、病理为MPGN的病例。HCV感染引起的肾脏损害表现多样，以冷球蛋白血症肾损害、MPGN和膜性肾病最为常见。其他少见还有结节性多动脉炎、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、弥漫增生性肾小球肾炎、纤维样或免疫触须样肾小球病等。

HCV感染不通过冷球蛋白血症引起MPGN（简称HCV相关MPGN）属于免疫球蛋白和补体均阳性的MPGN，目前认为其发病机制：HCV感染后，长期HCV抗原刺激机体产生抗HCV抗体，同时病毒不断复制产生抗原。抗原-抗体形成免疫复合物后沉积在肾小球系膜区、内皮下，通过经典途径激活补体，引起炎症反应，造成肾小球损伤。本例患者肾小球内HCV抗原与免疫球蛋白和补体分布位置类似、免疫电镜在电子致密物内检测到HCV抗原，支持肾脏病变与HCV感染相关。

HCV感染还可以通过冷球蛋白血症引起MPGN，表现为Ⅱ型或Ⅲ型冷球蛋白血症（混合性冷球蛋白血症），其发病机制：HCV慢性感染刺激机体产生抗HCV抗原的多克隆IgG抗体，机体和病毒相关的多因素参与下机体产生抗IgG的IgM型抗体（可为单克隆或多克隆，具有类风湿因子活性），HCV抗原-多克隆IgG-单克隆/多克隆IgM复合物在4℃时可沉淀，复温至37℃时可再溶解，被称为冷球蛋白，其易在组织（如小血管壁、肾小球）沉积，激活补体，从而引起组织损伤。

治疗上，对于HCV相关MPGN，在肾病综合征或血肌酐升高时，建议使用α干扰素，加用利巴韦林可能抗病毒效果更好，但利巴韦林在肌酐清除率小于50ml/（min·1.73m2）时需慎用，必要时监测血药浓度。同时还可选择血浆置换、rituximab、环磷酰胺联合糖皮质激素治疗。无禁忌证者需常规使用ACEI/ARB以减少尿蛋白和控制血压。