43岁女性，3个月前无明显诱因出现双下肢对称性水肿，临床主要表现为肾脏受累，中度蛋白尿，伴少量血尿，肾功能正常，如何诊治？女性，43岁。

主诉

双下肢水肿3个月。

现病史

患者3个月前无明显诱因出现双下肢对称性水肿，我院门诊检查：尿蛋白1.4～1.7g/d，ALB 39.2g/L，SCr 72μmol/L。发病来，无皮疹、光过敏或关节肿痛。体重下降2kg。

既往史

高血压6年。个人史、婚育史、家族史无特殊。

入院查体

BP 150/80mmHg，P 84次/min，心肺腹查体未见明显异常；双下肢轻度凹陷性水肿。

辅助检查

尿检：蛋白（＋＋），尿蛋白定量 2.48g/24h；RBC 3～8/HP，变形为主。ALB 33.9g/L；SCr 73μmol/L，CCr 125.51ml/min。

血常规：WBC 4.45×109/L，Hb 106g/L（正细胞正色素贫血），PLT 176×109/L；Coombs’试验（－）。 ESR 12mm/h；C 反应蛋白（CRP） 1.37mg/L；IgG、IgA 和IgM 正常；C3 0.46g/L↓，C4 0.11g/L↓；ANA、抗ds-DNA 及 ENA 谱均（－）；ANCA（－）；乙肝五项、抗 HCV 抗体和抗HIV抗体（－）；冷球蛋白（－）；类风湿因子（RF）（－）；血、尿免疫固定电泳均未见单克隆区带；肿瘤标志物均正常。

胸片正常。超声心动图：左房饱满，余未见明显异常。B超：双肾大小正常。

初步诊断

慢性肾炎综合征 慢性肾脏病1期

高血压病2级，中危

诊断思路和临床诊治经过

患者中年女性，慢性病程，临床主要表现为肾脏受累，中度蛋白尿，伴少量血尿，肾功能正常；符合慢性肾炎综合征表现；临床及辅助检查无继发因素证据，考虑为原发性肾小球疾病。下一步需行肾活检明确病理类型，以指导治疗及判断预后。

入院后第8天行肾活检。免疫荧光：IgG（＋＋），IgM（＋＋），C3（＋＋＋），C1q（＋＋＋），κ（＋＋），λ（＋＋），余阴性，毛细血管壁、系膜区颗粒样沉积（图1）。光镜：可见12个肾小球，3个缺血性硬化，其余肾小球系膜细胞和基质弥漫重度增生，节段性内皮细胞增生，系膜广泛插入，基底膜弥漫增厚，双轨征形成，系膜区、内皮下嗜复红蛋白沉积；肾小管上皮空泡及颗粒变性，灶状萎缩；肾间质灶状淋巴和单核细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚；符合膜增生性肾小球肾炎（MPGN）（图2）。电镜：肾小球系膜细胞和基质重度增生，广泛插入，基底膜增厚，系膜区、内皮下大量电子致密物沉积，上皮细胞足突弥漫融合，肾小管和肾间质无特殊病变（图3）。符合Ⅰ型MPGN。

图1 特发性Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎：免疫荧光IgG（＋＋），C3（＋＋＋），C1q（＋＋＋），沿系膜区和毛细血管壁团块状和颗粒状沉积（×400）

图2 特发性Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎：肾小球呈分叶状，系膜细胞和基质增多，广泛插入，毛细血管壁增厚，双轨征形成。（PASM＋Massom ×200）

图3 特发性Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎：电镜可见内皮下、系膜区大量电子致密物沉积（×10 000）

入院后予贝那普利10mg/d口服；肾活检病理诊断后，考虑患者临床表现轻，未使用激素或免疫抑制剂，出院前复查尿蛋白0.52g/d。1年后患者出现肾病水平蛋白尿，血肌酐正常，加用泼尼松，并先后联合环磷酰胺、环孢素A、来氟米特，尿蛋白减少至<1g/d。3年后患者SCr 350μmol/L，伴肾病综合征、尿红细胞增多、无菌性白细胞尿。再次检查仍无继发因素证据，行重复肾活检符合Ⅰ型MPGN，病变较前明显加重，对患者再次加强免疫抑制治疗，但无明显效果。3个月后患者进入终末期肾脏病，维持血液透析治疗。

最终诊断

慢性肾小球肾炎

免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎

慢性肾脏病5期

高血压病2级，中危

讨论

这是一个典型的特发性免疫复合物介导的MPGN病例，患者在起病3年半后进入终末期肾脏病。MPGN的自然病程差异很大，临床可表现为无症状血尿和（或）蛋白尿、急性肾炎综合征、肾病综合征、慢性肾衰竭或急进性肾炎综合征。其临床表现的差异与各型发病机制不同有关。

MPGN的典型病理表现为光镜下系膜细胞增生伴系膜基质增多，并向内皮下插入，造成毛细血管壁增厚、双轨征形成（也有观点认为是新生的基底膜样物质，不是插入形成的）。既往MPGN分为特发性和继发性；继发性因素包括感染、自身免疫性疾病、肿瘤等；特发性MPGN根据电镜结果分为3型。Ⅰ型MPGN在内皮下可见电子致密物沉积，Ⅱ型MPGN（目前更倾向于称为致密物沉积病，DDD）在肾小球基底膜致密层见均质飘带状电子致密物沉积，Ⅲ型MPGN在内皮下和上皮下均可见电子致密物沉积。此种分型方法以形态学为依据，对于进一步探讨发病机制帮助不大。

因此，目前根据免疫荧光中免疫球蛋白（Ig）和补体的结果提出了新的MPGN分型方法。①多克隆免疫球蛋白和补体均阳性的MPGN：由于长期抗原刺激，循环中形成抗原-抗体复合物并在肾小球沉积，免疫复合物通过经典途径激活补体，从而造成肾小球损伤，主要见于慢性感染、自身免疫性疾病；②单克隆Ig沉积引起的MPGN：见于单克隆免疫球蛋白血症；③Ig阴性而补体C3阳性的MPGN：见于C3肾小球病（C3 glomerulopathy）。是由于补体旁路调节异常，补体旁路过度激活，补体成分在肾小球沉积引起炎症反应，从而造成肾小球损伤；④Ig和补体均阴性的MPGN：见于血栓性微血管病慢性化阶段，主要是由于各种原因造成内皮细胞损伤、内皮下沉积物及系膜溶解，之后肾小球进行修复、重塑后形成MPGN的病理改变。本例患者为多克隆免疫球蛋白和补体沉积引起的MPGN，但临床无感染或自身免疫病证据，暂时被归为“特发性免疫复合物介导的MPGN”。

旧分类的特发性MPGN多见于儿童和青年人，各种MPGN治疗方法的临床试验多来自儿童，而且缺乏随机对照研究。因其发病率低，多数临床试验的样本量小，观察的时间不长。此外，每个临床试验里Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型MPGN所含比例不同且多种机制参与MPGN发病，因此对于治疗的疗效分析极其困难。

比较实际的建议是：多克隆Ig和补体沉积的MPGN应该治疗原发病（感染、自身免疫性疾病）。非肾病水平蛋白尿、尿沉渣无活动性肾炎表现及肾功能正常、肾活检病理无肾小球硬化及新月体形成的患者长期预后相对较好，以控制血压和ACEI/ARB治疗为主。活动性病变可考虑使用糖皮质激素和免疫抑制剂（因多克隆Ig沉积，需考虑针对B细胞的免疫抑制治疗）。补体激活在MPGN发病中的作用提示新的治疗方向，如抗C5抗体等，但目前尚需要临床验证。

MPGN总体预后较差，针对其治疗及预后仍需要进一步的观察和研究。本例患者虽然开始临床表现轻（尿蛋白不多，血肌酐正常），后来出现大量蛋白尿，经过治疗后尿蛋白也明显减少，但实际病变始终存在，最终进展为终末期肾脏病。