中老年男性，急性起病，因“嗜睡、左下肢跛行20天，记忆力下降4天”就医。患者有恶性肿瘤病史，无化疗、放疗及免疫抑制剂治疗史。颅脑MRI提示基底核区占位病变，局部增强后明显强化。该患者所患何病，如何治疗？

一、病情摘要

1.基本情况

男性患者，61岁，因“嗜睡、左下肢跛行20天，记忆力下降4天”，于2014年7月入院。20天前，患者无明显诱因出现嗜睡、左下肢跛行，无口角歪斜、抽搐、头痛、发热、咽痛、声音嘶哑、消瘦，未行系统诊治，上述症状亦无改善。4天前，患者出现记忆力下降，无意识不清、吞咽困难，为进一步诊治入我院。

2.既往

患者有慢性阻塞性肺疾病合并支气管哮喘，3年前行喉鳞状细胞癌切除术，生活环境良好，家族中无肿瘤及遗传性疾病患者。

3.入院查体

体温36.7℃，脉搏84次/min，呼吸20次/min，血压120/75mmHg。神志清楚，对答切题；浅表淋巴结未触及肿大，口咽无异常；颈软，胸骨无压痛；心查体无异常；腹平软，肝、脾肋下未触及；双下肢无水肿；左下肢肌力5-级，其余肢体肌力正常，肢体肌张力正常；脑膜刺激征阴性，布鲁津斯基征等病理征阴性。

4.入院前检查

颅脑MRI示右侧基底核区前下部病变（图1），等T1，等及稍长T2，T2-FLAIR及DWI呈不均匀稍高信号，增强后明显强化，大小为3.0cm×4.3cm×3.3cm，邻近右额叶、近中颞叶、岛叶和基底核区脑水肿，可能为淋巴瘤。

5.初步诊断

颅脑占位病变，原因待查。

图1 颅脑MRI（2014-07-23）

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况

患者为中老年男性，急性起病，以中枢神经系统受损表现为主。

2.既往

患者有恶性肿瘤病史，无化疗、放疗及免疫抑制剂治疗史。

3.症状及体征

嗜睡、左下肢跛行、记忆力下降，左下肢肌力下降。

4.颅脑MRI

提示基底核区占位病变，局部增强后明显强化。

【诊治措施】

入院后相关检查

（1）实验室检查：

血常规：WBC 10.9×109/L，Hb 123g/L，PLT 153×109/L。生化：LDH 118IU/L（109～245IU/L），GLB 43g/L（40～55g/L），肝、肾功能均正常。血β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）3.7mg/L（正常参考值：1～2.2mg/L），HCV抗体、HIV抗体均阴性。EB病毒DNA及巨细胞病毒DNA均正常。CEA、AFP、CA125等肿瘤标志物正常。自身免疫全套指标正常。

（2）脑脊液检查：

常规指标正常，流式分析未见异常细胞，总蛋白、糖、氯均正常。

（3）肺功能检查：

重度阻塞性通气障碍，支气管舒张试验阳性。

（4）全身PET-CT：

右侧基底核区高代谢病灶，4cm×3.4cm，SUVmax 10.9。腹腔多发淋巴结，最大1.5cm×2.1cm，SUVmax 1.2。

（5）颅脑占位病变穿刺活检病理：

符合弥漫大B细胞淋巴瘤。异常细胞胞体中等大，胞质量少，核仁明显，部分区域围绕血管分布（图2A）。免疫组化示：CD20（+）（图2B）、CD3（-）、CD5（-）、CD10（-）、MUM1（+）、CD30（-），Ki67阳性率60%～70%，BCL2（+），CylinD1（-）。

（6）骨髓检查：

①骨髓穿刺涂片大致正常。②骨髓活检：小B细胞淋巴瘤（图2C）。B细胞异常增生、浸润，呈小淋巴细胞样。免疫组化：CD20（+++）、CD3（+）、CD34、CD38（+）、TdT-、Bcl-2（-）、Bcl-6（-）、CD10（-）、CD5（-）、CyclinD1（-）、CD23（-）、CD30（-）。③骨髓流式细胞学检查显示异常细胞占19.77%，表达CD22、CD79b、CD19、CD38、CD25、sIgM、sIgD，部分表达CD23，弱表达FMC7、CD20，不表达CD5、CD10、CD43（图3）。

图2  组织病理表现

A.脑组织活检病理（HE染色，×400）：符合弥漫大B细胞淋巴瘤。异常细胞胞体中等大，胞质量少，核仁明显，部分区域围绕血管分布；B.脑组织免疫组化CD20阳性（×400）；C.骨髓组织活检病理（HE染色，×400）：小B细胞淋巴瘤

图3 骨髓流式分析部分结果

（7）血浆免疫相关检查：

①血κ及λ轻链浓度正常；②κ链（尿）6.6mg/L（正常参考值：0～7.1mg/L），λ链（尿）45.7mg/L（正常参考值：0～3.9mg/L）；③血补体C3 0.93g/L（正常参考值：0.9～1.8g/L），C4 0.18g/L（正常参考值：0.1～0.4g/L）；④血IgG 4.75g/L（正常参考值：7.0～16.0g/L），IgA 0.291g/L（正常参考值：0.7～4g/L），IgM 24.6g/L（正常参考值：0.4～2.3g/L）；⑤免疫固定电泳：检出单克隆IgM-λ条带。

（8）骨髓融合基因 MYD88（L265P）检查：

阳性（图4）。

（9）眼底裂隙灯及椎体MRI检查：

均正常。

图4 骨髓融合基因MYD88（L265P）检测（Sanger测序法）

【鉴别诊断思路】

综合上述临床表现及检查结果，本病例颅脑占位病变为淋巴瘤所致可能性大。淋巴瘤作为起源于淋巴系统的恶性肿瘤，可累及淋巴结及结外各组织器官，如颅脑、骨髓、胃肠道、皮肤及骨骼等。患者除有组织受侵犯引起功能受损的表现外，可伴消瘦、盗汗或发热等全身症状。该病诊断依赖组织病理。其中，原发中枢神经系统淋巴瘤好发部位为大脑半球、胼胝体及基底核、丘脑，其次为小脑和脑干，病理特点为瘤细胞围绕血管呈袖套状排列，MRI增强多呈明显均匀强化。淋巴瘤对激素治疗反应较好，但是疗效不持续。激素治疗可导致该病诊断困难甚至误诊，故明确诊断前应慎用。

对于本病例，在确诊淋巴瘤之前应注意与以下疾病相鉴别：

（1）颅脑肿瘤样脱髓鞘病

MRI增强扫描表现多样，可以为环形或点状强化，单纯依赖影像学检查易误诊为颅脑肿瘤。其病理特点为大量髓鞘脱失，炎细胞大量浸润，星形细胞增生。

（2）脑胶质瘤

起源于神经上皮组织，是最常见的原发性颅脑肿瘤，病灶水肿及占位效应较明显，环形强化较为少见，多为病灶边缘强化，内部信号混杂，容易出现分隔。

（3）喉癌术后复发脑转移

本例患者既往有喉癌病史，不排除复发并至颅脑转移可能。但患者无喉癌局部复发引起的咽痛、声音嘶哑等功能受损症状，影像学检查亦未见肿瘤原发灶复发，因此需进一步行全身PET-CT检查及颅脑占位病变活检。

（4）慢性B淋巴细胞增殖性疾病

常在中老年发病，临床进展缓慢，多为低度恶性。这类惰性淋巴瘤可向侵袭性淋巴瘤转化，形态学表现以小的成熟淋巴细胞为主，部分病例可出现中等大小淋巴细胞。免疫表型主要表达B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD22、CD79α）和表面免疫球蛋白（sIg）单一轻链（κ或λ）。

（5）淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacytoid lymphoma，LPL）/华氏巨球蛋白血症（Waldenström’s macroglobulinemia，WM）

患者起病时外周血常规正常，骨髓细胞形态未见异常，但骨髓流式细胞分析及骨髓活检可见一群异常小B细胞浸润骨髓，细胞表达B细胞抗原CD22、CD79b、CD19，且同时表达CD38，不表达CD5、CD10，免疫组化CyclinD1阴性，考虑为LPL/WM可能性大。LPL是一种惰性B细胞型淋巴瘤，是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的低度恶性肿瘤，以骨髓或肝、脾、淋巴结淋巴浆细胞浸润为主要表现。当浆细胞样淋巴细胞浸润骨髓，同时血清中出现单克隆免疫球蛋白lgM则为WM。MYD88（L265P）突变是WM最常见的基因突变，有助于与非IgM-LPL及其他B细胞淋巴瘤、浆细胞肿瘤鉴别。

（6）慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）/小B细胞淋巴细胞淋巴瘤（small B-cell lymphocytic lymphoma，SLL）

是一种小B淋巴细胞克隆性增殖性疾病，可以引起外周血淋巴细胞比例增高，导致淋巴结肿大，或骨髓浸润引起血细胞减少。随着病情进展，CLL/SLL可以向侵袭性淋巴瘤转化，即Richter综合征。流式细胞学免疫分型是与B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B cell chronic lymphoproliferative disease，B-CLPD）其他类型进行鉴别诊断的主要方法。CLL/SLL典型的免疫表型为CD5（+），CD23（+），CD22（+）（dim），FMC7（-），sIg（+）（dim）。

（7）套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）

是侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的一个亚型，易复发，兼具惰性与高度侵袭性淋巴瘤的特征。几乎所有MCL病例均以t（11；14）（q13，q32）染色体易位和Cyclin D1表达为特征。淋巴瘤细胞在表达CD19、CD20、CD22和CD79β等基础上CD5（+）、Cyclin D1（+）。

本例患者以中枢神经系统功能障碍起病，根据神经系统占位病变穿刺活检病理结果，明确诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），细胞来源为非生发中心B细胞（non generative central B cells，nGCB），进一步骨髓病理及流式分析，结合骨髓MYD88（L265P）突变阳性结果，提示合并华氏巨球蛋白血症。一种侵袭性淋巴瘤、一种惰性淋巴瘤，两病共存或前者为后者转化而来，或两种淋巴瘤无任何相关性，皆有可能。

为明确两种淋巴瘤细胞的关系，选取免疫球蛋白IgH基因互补决定区CDR Ⅲ设计引物。患者骨髓及脑组织肿瘤的两个标本经PCR扩增，产物一致（图5），说明DLBCL是由LPL转化而来的。

图5 脑及骨髓的组织DNA PCR产物大小一致

1～3，7～9.第一次PCR退火温度50℃；4～6，10～12.第二次PCR退火温度为52℃

最后诊断：

①华氏巨球蛋白血症；②继发中枢神经系统转化型淋巴瘤（DLBCL，nGCB）；③慢性阻塞性肺疾病合并支气管哮喘；④喉鳞状细胞癌切除术后。

【临床转归】

依据美国国家癌症网（National Cancer Center Network，NCCN）指南，华氏巨球蛋白血症患者接受治疗的指征包括血液高黏滞、血细胞减少、淀粉样变性、冷凝集素血症以及有症状的淋巴结及脏器肿大，治疗策略主要是以利妥昔单抗为基础方案，包括利妥昔单抗单药、联合福达拉滨或联合CHOP方案。另外，蛋白酶体抑制剂单用或联合利妥昔单抗也可取得显著疗效。

本例患者除神经系统症状以外，血象正常，球蛋白水平不高，IgM仅20g/L左右，无高黏滞血症等表现，故单纯针对中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤（nGCB），采取RMT［利妥昔单抗（rituximab）700mg d0+甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）10g d1+替莫唑胺（temozolomide，TMZ）300mg d5～d9］方案治疗，共2个疗程。后因利妥昔单抗使用中诱发严重支气管哮喘，更换方案为：MTX 10g d1+TMZ 300mg d5～d9+来那度胺（lenalidomide）25mg/d，共4个疗程。复查颅脑MRI评价疗效为完全缓解。化疗结束后8个月，患者病情复发，调整治疗方案为培美曲塞1.8g（d1、d15），共4疗程，依鲁替尼（ibrutinib）420mg/d联合来那度胺25mg（隔天一次），长期口服维持治疗，疗效为完全缓解。

【临床难点】

患者起病以中枢神经系统受损为主要表现，MRI增强扫描显示颅脑占位病变呈明显均匀强化，结合颅脑占位病变活检病理结果，明确中枢神经系统淋巴瘤（central nervous system lymphoma，CNSL）诊断并不困难。中枢神经系统淋巴瘤分原发性和继发性两种。前者除脑实质外还可累及眼底、椎体及脑膜。为明确病变范围，眼底裂隙灯及椎体MRI、脑脊液检查必不可少。继发性中枢神经系统淋巴瘤是指颅脑外淋巴瘤累及中枢神经系统。

全身PET-CT现已广泛应用于临床，对淋巴瘤临床分期、预后及疗效评估具有重要作用。但是，滤泡性淋巴瘤、黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤等惰性淋巴瘤，对脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）是低摄取，单纯依赖PET-CT检查容易遗漏，需要引起高度关注。惰性淋巴瘤起病隐匿，确诊时常已到晚期，组织器官广泛浸润。本例惰性淋巴瘤患者既往无淋巴瘤病史，全身PET-CT可见中枢神经系统外多发小淋巴结FDG摄取轻度增高，但肿大淋巴结均不在浅表处，不易行组织活检，极易漏诊或误诊，因淋巴瘤侵犯骨髓，通过骨髓流式细胞学、骨髓活检及特征性MYD88（L265P）突变、单克隆IgM检测，方明确诊断为华氏巨球蛋白血症。

本病例另一个难点是中枢神经系统DLBCL和颅脑外惰性淋巴瘤同时存在。LPL伴发中枢神经系统症状原因有：①Bing-Neel综合征，即淋巴浆细胞淋巴瘤浸润中枢神经系统；②LPL瘤细胞分泌单克隆IgM在中枢神经系统沉积；③高黏滞血症；④LPL伴发大细胞淋巴瘤侵犯中枢神经系统。

LPL与DLBCL并存可以出现在LPL治疗后，为治疗相关性继发第二肿瘤，也有30%～36%未接受治疗的LPL患者发生DLBCL。其原因可能有两种：一种是不同克隆来源的两种B细胞淋巴瘤共存，另一种是惰性淋巴瘤向侵袭性淋巴瘤转化。后者需要得到两种淋巴瘤细胞源于同一克隆的分子依据方可确诊。以往认为，只要两种类型淋巴瘤细胞表达相同的表面球蛋白就可以确诊，后来证实这个依据不充分。目前公认的转化依据是，不同肿瘤细胞免疫球蛋白IgH基因互补决定区CDR Ⅲ的PCR扩增产物及测序的一致性。本病例根据IgH-CDR Ⅲ检查，证实中枢神经系统DLBCL是淋巴浆细胞淋巴瘤发生组织转化后累及中枢神经系统所致。

三、点睛析评

转化型淋巴瘤通常指低级别FL、MALT、CLL/SLL、LPL等惰性淋巴瘤向DLBCL、淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphomas，LBL）、浆母细胞淋巴瘤（plasmablast lymphomas，PBL）等侵袭性淋巴瘤转化。其特征性临床表现包括出现原先没有的发热、消瘦、盗汗等症状，肿物反常性迅速增大，累及结外少见部位（如胃肠道、骨骼），LDH突然增高，甚至并发高钙血症等。一旦发生转化，原有疾病的惰性特点发生改变，病情进展迅速，容易诊断。但是，一些转化型淋巴瘤诊断前，惰性病史隐匿，诊断时存在部分转化，给临床正确诊断和治疗带来挑战，需要临床医师加深对这类疾病的认识，防止诊治疏漏。