齐琳教授:雄激素与前列腺癌的关系
2024-06-14
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一、临床问题


(一)关于雄激素与雄激素受体


早在1941年,在前列腺癌治疗方案中,Huggins和Hodges率先尝试应用手术去势或者雌激素治疗晚期前列腺癌患者,并取得良好临床效果。之后Huggins进一步阐明了前列腺的雄激素依赖性,并于1966年获得了诺贝尔奖[1]。从此,逐渐揭开雄激素与前列腺癌关系的神秘面纱。


1.雄激素


在男性身体发育的不同时期,雄激素不论在生殖系统还是非生殖系统都具有广泛的生理效应。具体来说,产生这些生理效应的雄激素主要包括睾酮(testosterone,T)和双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)。双氢睾酮是由睾酮与人体内5α还原酶催化反应后生成的一种雄性激素,其与雄激素受体(androgen receptor,AR)结合强度约是睾酮的10倍。睾酮在人体的含量是最丰富的,而双氢睾酮在人体中含量虽然不如睾酮,但是更集中于人体内对雄激素反应敏感的细胞中发挥更强大的生理作用。约90%的睾酮由睾丸的间质细胞分泌,5%~10%的睾酮由肾上腺分泌。雄激素的合成接受下丘脑-垂体-睾丸轴调控,除此之外,睾丸内的局部调节方式,比如旁分泌、自分泌以及细胞内分泌也与雄激素合成有关。


2.雄激素受体(androgen receptor, AR)


雄激素作用依赖于AR。雄激素受体是一种细胞核内的性激素激活转录因子,属于核受体超家族中的类固醇受体。人类的AR基因存在于X染色体上(Xq11-Xq12),由919个氨基酸构成,含有8个外显子与7个内含子,长度约90kb。它主要由四个不同的功能区组成,分别是①N-端区(N-terminal domain,NTD):又称转录激活区,该区在序列同源性上是最不保守的,由外显子1编码,该区域与AR功能区之间的作用有关,并且决定AR的三维结构。此外,NTD可与各种转录因子相互作用或被激酶磷酸化,调节AR反式激活。②DNA结合区(DNA-binding domain,DBD):该区域高度保守,由外显子2和3编码,结构上由2个锌指结构组成。第1个锌指结构负责识别并结合DNA,而第2个锌指结构通过与DNA的磷酸骨架结合来稳定这种相互作用。③配体结合区(ligand-binding domain,LBD)和铰链区,由外显子4~8编码,该区主要负责与雄激素的高度特异性结合,促使受体活化及核内转位。


3.雄激素介导AR的激活


未激活的AR在体内占大部分,与陪伴体如热休克蛋白(heat shock protein,HSP)结合,保持与配体结合的能力。体内主要的雄激素是在睾丸中产生的睾酮。在前列腺及其他组织中,睾酮通过5α-还原酶转化为双氢睾酮,不管是睾酮还是双氢睾酮都与AR结合并激活AR,激素结合后诱导AR构象变化,导致细胞质伴侣的解离并揭示核定位信号。激素结合的AR二聚化并移位至细胞核内,在核内与DNA结合并与一系列转录共调节因子相互作用以调节靶基因表达,如在前列腺细胞中调控表达前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA),跨膜丝氨酸蛋白酶2 (transmembrane protease serine 2,TMPRSS2)。


(二)雄激素与前列腺癌


AR活性与前列腺癌密切相关,有研究表明在编码AR的基因中发现的1029个突变中,159个突变使男性易患前列腺癌[2]。不难理解,前列腺癌细胞与正常的前列腺细胞一样,都需要雄激素才能生长和存活。前列腺癌是否生长进展取决于细胞增殖率与死亡率的相对比,雄激素和AR正是这一比率的主要调节者。我们都知道PSA异常升高是前列腺癌的重要生物标志,而PSA的分泌需要AR的激活,这也从另一方面表明前列腺癌患者的AR活性明显提高。


许多突变、缺失、扩增以及基因组转位都与前列腺癌有关,他们其中有的改变了AR的结构或者活性,有的是受到AR的调节,当然还有一部分与AR信号通路是无关的。在多数情况下,前列腺癌的启动可以归因于激活了不同的生长促进途径,这里就包括如下的途径。


1.TMPRSS2与ETS的基因融合


有研究发现[3],预估计在50%的前列腺肿瘤中,TMPRSS2基因启动子和ETS家庭成员的编码区域(包括ERG和ETV1)的基因融合,能够促进转录因子ETS家族成员的雄激素依赖性上调。这些基因融合使得雄激素改变了ETS转录因子的反应性,而后者过度表达时,通过调节细胞增殖,细胞迁移,细胞周期控制和细胞凋亡,在肿瘤发生中发挥作用。TMPRSS2和ERG之间的融合相比与其他ETS家庭成员(比如ETV1或ETV4)的融合,要更加普遍得多,这可能是因为TMPRSS2和ERG在同一条染色体上且相距大约只有3Mb,而其他的ETS因子则位于其他染色体上。有证据表明,AR促进了上述的基因融合。


2.PI3K和RAS/RAF通路


通过基因组分析可以发现与前列腺癌发生发展相关的信号通路还包括PI3K和RAS/ RAF通路。这些通路在早期和晚期前列腺癌中都存在调节异常。大约40%的原发性前列腺癌和70%的转移性前列腺癌在PI3K/AKT通路中表现出基因组的改变,其中大部分是以PTEN的下调为主要特征(PTEN是一种限制AKT激活的脂磷酸酶)。


3.其他关于AR促进前列腺癌的机制


除此之外,还有许多其他的基因组改变导致了蛋白质的表达变化从而促进了前列腺癌的发生,这其中一些是致癌基因或肿瘤抑制因子。当然它们的表达不光在前列腺癌中有改变,在许多肿瘤中也能看到这些变化,这里包括c-myc的增殖及过表达,p53和Rb的缺失或失活等。但是通过对AR信号通路的分析显示,与其他途径相比,AR信号通路的改变对于前列腺癌的发生发展影响更大,因此AR仍然是前列腺癌的“主要调节者”。


(三)雄激素与去势抵抗性前列腺癌


正是由于前列腺癌是雄激素依赖性的,雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)是转移性前列腺癌的主要治疗方法。尽管该疗法在最初对大多数前列腺癌肿瘤有效果,但随着治疗时间的推移,最终出现效果欠佳现象,以往称之为“雄激素非依赖性前列腺癌”以及“激素难治性前列腺癌”。后来研究发现在这些肿瘤中仍然存在着相当水平的雄激素且发挥着作用,故后来称这一阶段的前列腺癌为“去势抵抗性前列腺癌”(castrationresistant prostate cancer,CRPC)[4]。各种基础和临床研究都支持在CRPC中出现了AR的重新激活。而AR的重新激活涉及许多机制,这些机制包括AR表达的增加,AR点突变导致AR活性的改变,调节AR功能的细胞信号通路的改变,共调节因子改变,肿瘤细胞内类固醇代谢的改变以及AR剪切变异体等,下面将会详细阐述。


1.AR突变


在前列腺肿瘤中已经报道了AR编码区中的许多突变。在原发性雄激素依赖性前列腺癌中,AR突变的报告频率高达25%,而在CRPC中AR突变的报告范围从20%到50%不等,AR突变的最大数是发生在LBD中,其次是NTD,在DBD中最少。LBD的常见突变拓宽了受体的配体特异性,使其不仅允许雄激素激活AR,而且允许非雄激素类固醇物质和抗雄激素激活AR,因此出现了CRPC细胞的AR再激活。这其中包括在LNCaP细胞系及CRPC组织样本中发现的AR的LBD中的T877A突变(点突变),该突变位于配体结合口袋,改变口袋的立体化学结构从而导致LNCaP细胞不仅受到雄激素同时也响应于非雄激素类固醇(如雌激素以及孕酮)的应答,促进肿瘤细胞生长。在22Rv1细胞系,研究发现了H87Y点突变,该突变位于LBD,但远离配体结合口袋,它是通过改变受体构象间接影响配体结合特异性,且已有报道其直接影响增强AR反式激活的共调节因子p160家族的结合特异性。LBD中其他较少研究的AR突变还包括L701H、V715M和ANDW11C。L701H突变降低了癌细胞对雄激素的亲和力,使其对糖皮质激素更敏感;V715M突变使CRPC细胞对肾上腺分泌的雄激素及孕酮产生反应;W741C突变是认为在比卡鲁胺治疗后被激活,研究认为该突变与比卡鲁胺耐药有关。


2.AR扩增及其蛋白过表达


CRPC最常见的另外一个基因改变是AR扩增导致AR蛋白过度表达。尽管报告的扩增水平因研究而异,但观察到多达80%的CRPC患者肿瘤标本中出现AR扩增及过表达。相反,来自未经治疗的前列腺癌患者的肿瘤却很少表现AR扩增。有研究将AR过表达能够使LNCaP细胞对残余雄激素敏感,恢复AR调节的基因表达,并能将比卡鲁胺转化为弱激动剂。过表达AR的肿瘤通常对雄激素特别敏感,对去势和抗雄激素联合治疗——即联合雄激素阻断(combined androgen block,CAB)的反应比没有AR扩增的肿瘤要好。因此,AR扩增是进展为CRPC的一种有效机制。


3.AR的剪切变异体


选择性剪切是许多蛋白质的共同调节特征,而异常剪切则发生在前列腺癌和其他癌症中。虽然在正常组织中没有检测到AR剪切变异体,但在CRPC组织中已经鉴定出许多可替换剪切的AR亚型。这些异构体的一个共同特点是消除了蛋白质的调节性C端激素结合区。最有代表性的剪切变异体是AR剪切变异体-7(AR-V7),也称AR3[5]。AR-V7在CRPC患者组织标本和CRPC的前列腺癌细胞株中被发现,AR-V7能够在细胞核内不依赖于雄激素与DNA结合诱导前列腺癌细胞生长,因为AR-V7变体在其独特序列中具有多个碱性氨基酸,可以取代核定位信号。另一种常见的变体称为ARV567ES,这个变种缺少外显子 5~7并且包含10种独特的氨基酸,该变体在原发性前列腺癌和转移性CPRC标本中利用RT-PCR技术能够检测其mRNA。在功能上,ARV567ES具有组成活性,促进细胞生长,并与全长AR增强配体结合相互作用。最近的研究发现了一个缺乏DNA结合结构域的新变体(AR8),该变体缺少一个DNA结合域,能够介导相关细胞信号传导途径的激活。总而言之,CRPC中变异体的广泛表达提示它们在CRPC中起作用,这些作用有待于进一步研究,更好地理解这些组成活性剪切变异体在CRPC中的作用和功能将有助于识别潜在的治疗靶点。


4.类固醇代谢的变化


睾丸是睾酮的主要来源,在前列腺中转化为更有效的双氢睾酮。在接受ADT治疗后,患者的循环睾酮水平大大降低了。对CRPC肿瘤中雄激素水平的研究表明,尽管双氢睾酮水平相对于正常前列腺降低,但肿瘤内残留的双氢睾酮足够以引起AR的激活,这不得不引发我们的猜想,前列腺肿瘤是否具备了自我合成双氢睾酮的能力?有研究显示,与正常前列腺和原发性前列腺癌相比,CRPC肿瘤中编码雄激素代谢相关的多种酶的转录表达发生变化,有可能提示CRPC能够绕开低水平的循环雄激素,在肿瘤微环境下产生了肿瘤内的雄激素合成潜在途径。在利用前列腺癌异种移植小鼠模型模拟CRPC的条件的体内研究确实发现了参与胆固醇合成的酶发生了改变。还有研究发现,C81细胞(LNCaP细胞变为非雄激素依赖阶段的细胞),可以将胆固醇转化为睾酮。除此之外,除了经典的睾酮/双氢睾酮的合成途径(即雄烯二酮→睾酮→双氢睾酮),孕酮也可以通过一系列反应转化为双氢睾酮,以及肾上腺来源雄激素不通过合成中间产物睾酮也可以直接合成双氢睾酮,这些雄激素的旁路生成途径在CRPC阶段也产生了重要的作用,尤其是肾上腺雄激素合成途径在前列腺癌细胞系表达非常活跃以至于能够产生足够的双氢睾酮促进肿瘤生长。


5.共调节因子表达激活


AR还可以通过招募一系列共调节因子调控基因表达。这些共调节因子要么作为激活剂起到增强转录的作用,要么作为阻遏子起到抑制转录的作用。共调节因子具有多种功能,包括重塑染色质、翻译后修饰组蛋白、作为分子伴侣、募集转录组分和调节RNA剪接和加工。许多共调节因子本质就是酶,能够修饰复合物中的组蛋白或其他蛋白质,这些修饰包括磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化以及类泛素化。因此,这些共调节因子信号的出现,可能是CRPC肿瘤抗ADT的另外一种方式。


6.其他相关信号转导途径改变


虽然在前列腺癌ADT治疗过程中,AR信号受到了抑制。然而,还有其他途径继续激活AR信号从而稳定AR和增强AR转录活性,甚至能够取代AR的一些作用。有大量研究表明,多种生长因子、细胞因子和激酶途径的信号转导增加,这些都提示AR信号得到了增强从而促进去势抵抗。这里包括蛋白激酶A通路、生长因子或IL-6对于AR信号的激活、p42/p44 MAPK信号增强AR的稳定性、生长因子受体(如IGF-1R、IL-6R和EGFR)诱导下游信号途径的激活(包括MAPK、AKT和STAT信号)来维持AR信号转导、HER2受体酪氨酸激酶过表达也增加AR活性和稳定性以及Src激酶通过磷酸化AR和增加转录活性等。


二、前列腺癌的内分泌治疗


基于上述前列腺癌与雄激素密不可分的关系,从而迅速发展出了前列腺癌的内分泌治疗。通过降低体内雄激素水平和抑制雄激素的作用的治疗方法均可称为内分泌治疗(雄激素剥夺治疗)。内分泌治疗是治疗局部晚期前列腺癌和转移性前列腺癌的重要手段之一,也被推荐为Ⅲ、Ⅳ期前列腺癌患者的一线治疗方法。严格意义上来说,内分泌治疗主要包括两大部分,其一是去势治疗,即通过各种手段降低体内雄激素的量,主要是抑制睾丸分泌雄激素;其二是抗雄治疗,即阻断雄激素和雄激素受体结合从而阻碍雄激素发挥作用。


1.手术去势



1966年Huggins教授因发现去势治疗能够缓解前列腺癌获得诺贝尔奖,开启了去势治疗前列腺癌的先河。手术去势治疗方案主要是通过手术切除患者双侧睾丸从而达到持续性雄激素阻断,该方法简单且经济,且能快速(在12小时内)和强力降低睾酮到去势水平,在紧急情况下,例如患者出现了骨折或脊髓压迫,此时手术去势可能是一种合适的选择。由于手术属于单次永久性干预,因此比较适用于依从性差和随访困难的患者。然而男性体内的睾酮除了大部分为睾丸所产生,还有小部分来自于肾上腺,因此单纯手术去势并不能去除肾上腺来源的雄激素。此外,双侧睾丸的切除对患者带来的心理影响较大,术后病人可能有不同程度的心理障碍、抑郁等。而药物去势不仅避免了手术带来的风险及术后并发症的产生,且相较于手术去势,对病人的心理创伤与影响就小很多,现几乎已慢慢取代了手术去势。


2.雌激素及其衍生物


药物去势总体而言分为两大类,第一类为雌激素及其衍生物,雌激素治疗前列腺癌的机制传统意义上是认为通过负反馈抑制下丘脑—垂体—性腺轴,减少黄体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone,LHRH)分泌,继而黄体生成素(luteinizing hormone,LH)及泌乳素(prolactin,PRL)分泌减少,抑制雄激素产生,且提高性激素结合蛋白的浓度,降低雄激素活性。然而最新的研究认为,雌激素具有独立的抗肿瘤作用途径,其抑制前列腺癌细胞生长的方式包括:直接的细胞毒性、中断细胞周期进程、诱导细胞凋亡、解聚微管、抑制DNA合成、抑制拓扑异构酶Ⅱ活性、封锁酪氨酸激酶、作为细胞凋亡调节剂以及介导死亡受体的激活等。已有临床试验显示,通过雌激素去势,显著减轻了前列腺癌患者的症状,能够达到与手术去势类似的效果,且骨质疏松症的发病率也较低。此外,雌激素对认知功能有明显的益处,其代谢物2-甲氧雌二醇具有显著的抗血管增生和促凋亡作用,这些效应是传统的促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激动剂所没有的抗癌效果。然而,雌激素在较高剂量下显示出显著的心血管毒性。因此,雌激素已不是主流的治疗前列腺癌的药物。


3.促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)激动剂(类似物)


药物去势第二类为GnRH药物,这里包括GnRH激动剂和GnRH拮抗剂。Schally 等人在1971年分离且鉴定出GnRH,GnRH在下丘脑中产生并通过血液到达垂体,它结合到细胞膜上的GnRH受体以刺激细胞内信号传导,导致垂体生产FSH和LH,刺激睾丸中的睾酮产生。Fujino等人[6]发现通过改变第六个氨基酸产生的GnRH类似物变得对肽酶降解具有抗性,并且显示出对GnRH受体强大的亲和力,相比天然GnRH活性增加超过80倍。合成的GnRH类似物作为激动剂刺激GnRH受体,导致FSH和LH的初始激增,血清睾酮一过性升高,故在注射此类药物时应同时给予抗雄激素药物4周。但随后产生GnRH受体脱敏,这导致FSH和LH产生减少,并且在几周内最终抑制睾酮产生。


亮丙瑞林是在20世纪80年代被开发出来的最早的GnRH激动剂之一,在转移性激素敏感的前列腺癌患者中进行了一项比较亮丙瑞林与雌激素的随机临床试验。相比雌激素,亮丙瑞林能达到等效治疗效果,且具有较少的男性乳房发育、恶心、呕吐、水肿和血栓栓塞的不良事件,但具有较高的潮热率。因此,GnRH激动剂很快取代了雌激素,成为目前药物去势的标准方式。随后,其他GnRH激动剂,如戈舍瑞林、布舍瑞林、组胺瑞林和曲普瑞林,已被开发用于临床。每种GnRH激动剂的给药频率和给药途径不同,但它们的功效是差不多的。比如在一项随机试验中,亮丙瑞林和戈舍瑞林在用作联合阻断雄激素治疗时表现出相似的结果。


4.GnRH拮抗剂


正如上述GnRH激动剂在治疗开始时会引起睾酮激增,因此顺理后来开发出了GnRH拮抗剂。与GnRH激动剂相比,GnRH拮抗剂同样与垂体中的GnRH受体结合,但不会刺激FSH和LH的产生,因此能够避免用药最初的睾酮激增。在Ⅲ期试验中,GnRH拮抗剂地加瑞克在几天内便实现了对睾酮的快速抑制,并且与GnRH激动剂相比显著降低了治疗开始时的PSA水平,这表明GnRH拮抗剂有良好的适应证,并且使睾酮维持去势水平超过5年。有研究比较阿巴瑞克和激动剂亮丙瑞林的临床疗效,结果显示前者的去势治疗效果优于后者。不过,GnRH拮抗剂存在注射点疼痛问题等不足。


5.抗雄治疗


抗雄药物总体而言也分为两大类,第一类为类固醇类药物,如醋酸甲地孕酮和醋酸环丙孕酮。抗雄药物与雄激素受体具有很强的亲和力。抗雄药物与雄激素受体结合后,雄激素无法与受体结合发挥生物学效应,从而促进激素依赖性前列腺癌细胞的凋亡。此类药物除了能阻断雄激素受体外,还具有抑制垂体分泌LH 及肾上腺分泌雄激素的作用。该类药物由于具有孕激素和糖皮质激素活性,在治疗数月后可能导致严重的肝毒性,故在临床上使用较少。第二类为非固醇类药物,如比卡鲁胺、氟他胺和尼鲁米特等,非甾体抗雄药物与AR结合并通过竞争性抑制阻断其活化。这导致LH水平升高,从而导致睾酮下游转化为雌激素。氟他胺必须通过胃肠道吸收并进行首过肝脏代谢才能被激活,虽然尼鲁米特具有比氟他胺更长的半衰期,但其使用在很大程度上受到肝毒性和夜盲的副作用的限制,比卡鲁胺是在20世纪80年代后期开发的,其对雄激素受体的亲和力较氟他胺高2~4倍。因此与氟他胺和尼鲁米特相比具有药代动力学和药效学优势以及更好的耐受性。与去势相比,抗雄激素单药治疗对性功能和性欲的影响较小,抗雄激素单一疗法也与稳定的骨密度及较少脂肪堆积相关联,但是男性乳房发育和乳房触痛等药物并发症更高,这可能是睾酮转化为雌激素导致体内雌激素水平超高引起。


6.新型内分泌治疗药物


除了上述传统的去势及抗雄药物外,近年来又出现了一些新型的前列腺癌内分泌药物。其中最有吸引力的靶标之一是雄激素生物合成途径。细胞色素P450 c17(cytopigment P450 c17,CYP17A1)是睾酮合成中的关键酶。CYP17A1具有17α-羟化酶和17,20-裂解酶活性,这种酶的抑制剂能够阻断睾丸、肾上腺和肿瘤内的雄激素合成,具有强大的限制激活AR的能力。醋酸阿比特龙是一种有效的、选择性的、不可逆的CYP17A1抑制剂。醋酸阿比特龙已经历了多个Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。在关键的Ⅲ期COU-AA-301试验中[7],研究招募了来自13个国家的147个地点的1195名多西他赛失效后mCRPC的患者,患者被随机分配到醋酸阿比特龙+泼尼松组或安慰剂+泼尼松组中,主要终点是总生存率(overall survival,OS)。醋酸阿比特龙组中位OS为15.8个月,而安慰剂组为11.2个月(HR 0.74,95%CI:0.64~0.86;P﹤0.0001),次要研究终点主要包括 PSA 反应率、PSA 进展时间和影像学进展时间,结果显示:醋酸阿比特龙均优于安慰剂。随后的 COU-AA-302 研究将化疗前mCRPC患者随机分配到醋酸阿比特龙+泼尼松组或安慰剂+泼尼松组。主要疗效终点是放射学无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(OS)。在最终分析中,醋酸阿比特龙+泼尼松组的中位影像学进展时间为16.5个月,单独使用泼尼松时为8.3个月(HR 0.53;95%CI:0.45~0.62;P﹤0.001)。醋酸阿比特龙 +泼尼松组的中位OS也明显长于安慰剂组(34.7 vs. 30.3 个月;HR 0.81;95%CI:0.70~0.93;P=0.0033)。当然,阿比特龙组的盐皮质激素相关性并发症如低钾血症、高血压和体液潴留的比例高于安慰剂组,但是这些都可以通过对症治疗得到改善,如低钾血症通常通过口服钾补充来控制,而高血压症状通常在治疗开始时或治疗开始后通过抗高血压药物来控制。


第一代的抗雄药物包括氟他胺和比卡鲁胺在内,相较体内的双氢睾酮,对AR具有相对低的亲和力,并且达不到完全抑制AR转录活性的效果。此外,用氟他胺或比卡鲁胺治疗失败的患者,肿瘤有时会出现AR的突变,其可以使氟他胺代谢物(如羟基氟他胺)或比卡鲁胺作为激动剂,因此,当前需要更有效和更完整的AR拮抗剂。恩杂鲁胺(也称MDV3100)是新研发的第二代抗雄药物,它是其他抗雄激素(如比卡鲁胺)受体亲和力的8倍,可阻断AR信号通路的多个步骤。它是一种有效的AR阻滞剂,与睾酮的活性代谢产物二氢睾酮竞争。与第一代抗雄激素相反,恩杂鲁胺还可以防止AR从细胞质转移到细胞核,并抑制AR与染色体DNA的结合,从而阻止雄激素反应基因的进一步转录。在多西他赛治疗后进展的患者中,具有里程碑意义的Ⅲ期AFFIRM临床试验显示[8],使用恩杂鲁胺治疗的患者与安慰剂相比存活率有较大提高,死亡风险也降低 37%(HR:0.63,95%CI:0.53~0.75;P﹤0.001)。在所有次要终点方面恩杂鲁胺也优于安慰剂,这些次要终点包括PSA水平下降50%或更多、软组织反应率、PSA进展的时间、放射学无进展生存期(PFS)以及第一次骨骼相关事件发生的时间,恩杂鲁胺与整体健康相关生活质量的显着改善也相关。对于多西他赛化疗前的转移性前列腺癌患者,Ⅲ期PREVAIL临床试验显示,与接受安慰剂的患者相比,用恩杂鲁胺治疗的患者在OS方面具有明显优势(P﹤0.0001),恩杂鲁胺使死亡风险降低了30%(HR:0.70;95%CI:0.59~0.83)。此外,与安慰剂治疗的患者相比,放射学无进展生存期(PFS)的改善也具有统计学意义。次要重点包括后续接受细胞毒治疗、骨相关事件和生活质量方面均支持恩杂鲁胺组明显获益。在这两项研究中,恩杂鲁胺组副作用均类似,这些副作用包括疲乏、腹泻、潮热、肌肉骨骼疼痛和头痛。


7.其他试验阶段的内分泌治疗药物


除了醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺,还有许多针对AR的新治疗方法仍处于临床试验阶段。


TAK-700,也称为orteronel,是另一种CYP17A1抑制剂,作为高效的17,20-裂解酶抑制剂,被认为具有比醋酸阿比特龙更少的盐皮质激素作用,是当前用于长期治疗的有前景希望的药物。在其Ⅲ期临床试验中,对多西他赛治疗后进展的1900名mCRPC患者以2∶1的比例随机分配接受orteronel+泼尼松组或安慰剂+泼尼松组,结果显示无论是放射学无进展生存期(8.3 vs 5.7 个月;HR 0.760;95% CI:0.653~0.885;P﹤0.001)、PSA 50(PSA 降低50%)(25% vs 10%;P﹤0.001)还是 PSA进展时间(5.5 vs 2.9 个月;P﹤0.001),orteronel的结果都优于安慰剂。


VT-464是一种新型非甾体CYP17抑制剂和AR拮抗剂。VT-464阻断AR变异体F877L和T878A,这两个变异体已被证明与恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙的抗药性有关。在对CRPC细胞系和异种移植模型的研究表明,相比较醋酸阿比特龙,VT-464能够明显降低AR的反式激活,在基因和蛋白质水平上,与醋酸阿比特龙相比,VT-464在更大程度上抑制了AR轴。此外,除了更有效的抑制肿瘤生长之外,VT-464的肿瘤内雄激素水平和PSA降低趋势显著优于醋酸阿比特龙。这些数据表明VT-464对AR轴的抑制作用大于醋酸阿比特龙。


Galeterone(也叫VN/124-1,TOK-001)是具有多种作用机制的CYP17抑制剂,作用包括CYP17抑制、AR拮抗。临床结果表明,与使用比卡鲁胺或雄激素剥夺疗法(ADT)相比,用VN/124-1治疗引起AR蛋白表达的显着下调。与醋酸阿比特龙相比,它能显著抑制肿瘤生长。甚至有人提出,galeterone的多方面优势作用可能有助于克服其他CYP17抑制剂耐药性,成为最有效的CYP17抑制剂。


另一种新型AR拮抗剂叫做ARN-509,其具有与恩杂鲁胺类似的体外作用,但具有更强的体内作用。与恩杂鲁胺一样,ARN-509损害AR核定位并阻止AR与DNA结合,ARN-509在LNCaP细胞中具有比恩杂鲁胺更强的抗肿瘤活性,更重要的是,其对血浆蛋白的结合功能降低,导致更高的肿瘤/血浆比率,且癫痫发作风险比恩杂鲁胺低,目前仍在Ⅲ期临床试验中。


大多数AR拮抗剂被设计靶点在LBD。但是,大多数CRPC能够表达缺乏LBD的组成型活性AR剪切变异体,这时靶向LBD的AR拮抗剂便不能阻断AR剪切变异体的活性。而N-末端AR抑制剂EPI-001,能够通过特异性结合受体的N-末端来抑制全长AR和AR剪切变异体活性。它通过干扰蛋白质-蛋白质相互作用来破坏AR转录。因此,它是CRPC治疗的有希望候选者,特别是抑制AR剪切变异体活性。


此外正在开发分子伴侣(Hsp90)抑制剂和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂以对抗CRPC中发生的AR信号的再激活,Hsp90是一种分子伴侣,对于维持AR以及包括激酶在内的多种蛋白的正确折叠至关重要,Hsp90抑制剂通过结合Hsp90的ATP结合口袋起作用,并且正在临床试验中治疗各种癌症。关于AR,已经显示它们导致蛋白质降解,导致AR蛋白质表达和活性降低。组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是蛋白质赖氨酸残基乙酰化所必需的,以维持基因转录的平衡,HDAC抑制剂(SAHA和TSA)诱导组蛋白的高度乙酰化并引起转录变化,导致AR稳定性降低,抑制AR转录,并降低AR靶基因表达。


三、专家述评


1941年Huggins和Hodges首次发现去势手术(双侧睾丸切除)或雌激素可以治疗前列腺癌。其原因是前列腺癌的发生发展与雄激素有密切关系,这其中涉及多种机制且仍处在研究之中。无论如何,二者的密切关系是谁都无法否认的,也正因如此,所谓前列腺癌的内分泌治疗就是最大限度地去除雄激素对前列腺癌细胞的生物活性,使癌细胞处于无激素的“饥饿”状态而死亡,这一点也是经过了数十年理论和临床上的验证,造福了数以百万计的前列腺癌患者。尽管在之后患者因对雄激素剥夺治疗效果欠佳进入CRPC状态后,仍有大量的研究认为此时的雄激素仍然在前列腺癌的发展过程中起到作用。


而前列腺癌内分泌治疗的方式也在更新换代,从最开始最简单的手术去势,一直到目前最常用的药物去势。药物的品种一直在更新换代,药物的疗效变得越来越理想,副作用越来越低,包括近年来推出的新型内分泌治疗药物醋酸阿比特龙及恩杂鲁胺,其临床试验的亮眼表现更是鼓舞人心。


然而,对于雄激素水平与前列腺癌进展的关系,目前越来越多的证据对二者关系的传统观点提出挑战,这一点不同于雌激素和乳腺癌之间的关系,睾酮和前列腺癌发病风险及预后之间并没有明确的关联。Morgentaler教授在2016 EAU会议上就发表了相关观点,他的研究发现血清PSA低于4.0ng/ml的男性,前列腺穿刺活检时穿刺阳性率与那些PSA升高男性的阳性率相似,并没有下降。前列腺癌患者确诊后应用睾酮治疗,其预后并非更差。因此,没有证据表明高睾酮水平可增加前列腺癌发病风险,血清睾酮水平和前列腺癌发病风险之间没有任何联系,但是我们又不得不承认降低睾酮水平却可以治疗前列腺癌。


因此,对于雄激素与前列腺癌的关系目前没有一个确切的说法,这也有待于未来的进一步研究。但是,我们仍然认识到,前列腺癌不同于其他恶性肿瘤,内分泌治疗是贯穿晚期前列腺癌治疗始终的最基本的治疗,而前列腺癌的发展阶段也成节点式推进。我们提倡对于前列腺癌患者要做到全程管理,尤其准确地在不同节点,给予该阶段特殊治疗方式,把握这些节点对患者生存延长至关重要。


作者介绍
齐琳

中南大学首届“湘雅名医”,教授、一级主任医师,博士研究生导师。中南大学泌尿外科研究所所长。中南大学湘雅医院教授委员会副主任委员。曾任国家卫生健康委临床重点建设专科学术带头人,中华医学会泌尿外科分会副主任委员,中华医学会泌尿外科分会激光学组组长,中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常务委员,湖南省泌尿外科疾病医疗质量控制中心主任,湖南省医学会泌尿外科学专业委员会主任委员,湖南省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会主任委员,《国际泌尿系统杂志》主编,巜现代泌尿外科杂志》副主编,《中华泌尿外科杂志》常务编委、《临床泌尿外科杂志》编委,国家卫生健康委泌尿外科医师准入专家委员会湖南专家组组长,湖南省医学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组组长 。2015年“吴阶平泌尿外科医学奖”获得者,2019年中华医学会泌尿外科分会“华佗奖”获得者。


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