何慧婧教授:甲状腺癌的流行病学
2024-04-30
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甲状腺癌是内分泌系统和头颈部肿瘤中最常见的恶性肿瘤,也是危害女性健康的常见恶性肿瘤。最近几十年,全球甲状腺癌的发病率几乎增长了一倍。我国甲状腺癌发病率同样呈上升趋势。根据《2018中国肿瘤登记年报》公布的最新数据,我国甲状腺癌排在女性恶性肿瘤发病顺位的第4位。了解甲状腺癌的流行现状,探索其发病和预后的影响因素,对于甲状腺癌的预防、治疗和健康管理有重要价值。


一、甲状腺癌的流行现状


(一)全球甲状腺癌的流行现状


最近几十年,甲状腺癌的发病率在全球范围内都呈现出上升趋势,其中主要表现为甲状腺乳头状癌发病率的增长。2018年,全球甲状腺癌新发病例估计数为567200例(535100~601300例),其中女性436300例(408100~466600例),占76.9%;死亡41100例(37500~45000例),其中女性25500例(22900~28500例),占62.0%。根据美国癌症学会公布的数据,2020年美国甲状腺癌预测的新发病例数为52890例,其中76%为女性。与甲状腺癌快速上升的发病率形成对比,甲状腺癌的死亡率一直维持在较低水平。例如,2020年美国因甲状腺癌死亡的人数预计为2180例,男女构成相似,分别为1040例和1140例。


1.地区分布


根据国际癌症研究所(International Agency for Research on Cancer,IARC)的全球癌症报告,甲状腺癌的发病率在经济发达地区较高,如2012年北美洲和欧洲人群的发病率达16.5/10万和7.1/10万;但在经济相对欠发达地区,如亚洲和非洲等地区较低,发病率分别为3.4/10万和1.1/10万。然而,近年来随着甲状腺癌筛查技术的快速发展和卫生服务利用度的提高,一些发展中国家的甲状腺癌发病率也随之升高。韩国2011年甲状腺癌发病率是1993年的15倍,成为全球甲状腺癌发病率最高的国家,但死亡率保持相对稳定。韩国女性甲状腺癌发病率居全球首位,高达89/10万,已成为该国女性最常见的恶性肿瘤。在意大利,甲状腺癌是该国45岁以下女性排在第二位的恶性肿瘤。


2.时间分布


过去30年里,甲状腺癌的发病率在全球范围内快速上升。发病率上升较快的主要是一些高收入国家。但在一些中等收入国家,如中国、巴西和土耳其,甲状腺癌的发病率也出现了快速增长。五大洲(Cancer Incidence in Five Continents,CI5)的癌症统计数据显示,1998—2002年全球甲状腺癌的年龄标化发病率比1993—1998年增加了约58%,其中女性的增长(66.7%)更为明显。美国健康监测、流行病学及结局数据库(Surveillance,Epidemiology,and End Results Program,SEER)数据显示,甲状腺癌的发病率从1974—1977年的4.56/10万上升至2010—2013年的14.42/10万,年增长率为3%;而死亡率变化不大,1994—1997年为0.40/10万,2010—2013年为0.46/10万。


3.人群分布


甲状腺癌的发病率呈现出明显的性别差异,女性的发病率显著高于男性。根据IARC 2020年的报告,在全球范围内,女性甲状腺癌的发病风险约为男性的3倍。美国2020年肿瘤监测数据显示,女性甲状腺癌的新发病例数是男性的3.16倍(40170:12720),甲状腺癌新发病例数在女性所有恶性肿瘤中排在第5位;2014—2016年,全年龄段女性患甲状腺癌的风险是男性的2.71倍(1.9%:0.7%)。在日本,女性和男性的发病率比约为13:1。甲状腺癌的发病率也存在种族间的差异,美国国立癌症研究所收集的1992—2004年的数据显示,非拉美裔白人甲状腺癌发病率的年均增长率最高,非洲裔次之,亚裔和印第安人最低。


(二)我国甲状腺癌的流行现状


根据IARC 2014年的全球癌症报告,我国的甲状腺癌新发病例数已超过14万,占全球新发病例数的15.6%,死亡数占13.8%。近年来我国甲状腺癌发病率明显上升,但死亡率稳定在较低水平;东部沿海地区的发病率高于中、西部地区,女性发病率明显高于男性。


《2018中国肿瘤登记数据》显示,2015年甲状腺癌发病位居癌症发病谱第8位。全部甲状腺癌病例中有明确组织学类型的病例占84.25%,其中绝大多数为甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer,PTC),占92.38%;其次为甲状腺滤泡癌(follicular thyroid cancer,FTC),占1.37%;甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer,MTC)占0.30%。新发病例数为42249例,占全部癌症发病的4.58%;其中男性10178例,女性32071例。发病率为13.17/10万,以中国人口构成计算的标准化发病率(中标发病率,age-standardized incidence rates by Chinese standard population,ASIRC)为11.05/10万,以世界人口构成计算的标准化发病率(世标发病率,age-standardized incidence rates by world standard population,ASIRW)为9.61/10万;女性中标发病率是男性的3.1倍;0~74岁的累积发病率为0.92%。甲状腺癌死亡位居癌症死亡谱第22位,因甲状腺癌死亡病例1865例,占全部癌症死亡的0.33%。甲状腺癌的死亡率为0.58/10万,中标死亡率为0.36/10万,世标死亡率为0.35/10万。


1.地区分布


根据2015年全国肿瘤登记数据,我国东、中、西部地区甲状腺癌发病率存在差异:东部最高(中标发病率14.71/10万),中部次之(中标发病率7.48/10万),西部最低(中标发病率4.98/10万)。甲状腺癌的发病率在城乡之间也存在差异,城市甲状腺癌发病率(中标发病率15.33/10万)高于农村地区(中标发病率6.86/10万)。甲状腺癌的死亡率中部地区(中标死亡率0.44/10万)高于东部(0.33/10万)和西部地区(0.33/10万);城市的中标死亡率为0.39/10万,农村中标死亡率为0.33/10万,城市高于农村。


2.时间分布


中国肿瘤登记数据显示,2003—2011年,中国女性人群甲状腺癌的发病率以年度变化百分比(annual percent change,APC)20.1%的速度增长,已成为我国增长最快的恶性肿瘤之一。我国沿海地区近年来发病率上升尤为明显。例如,浙江省2010—2014年甲状腺癌中标发病率为24.11/10万,呈逐年上升趋势,APC为28.62%;中标死亡率为0.23/10万。青岛市甲状腺癌发病率由2010年的1.0/10万上升到2017年的11.68/10万,但死亡率总体保持平稳,大约为0.20/10万。深圳市甲状腺癌的发病率由2001年的3.55/10万上升至2015年的17.97/10万,APC约11%。


3.人群分布


(1)性别分布:


《2018中国肿瘤登记年报》显示,2015年我国女性甲状腺癌发病率在各年龄段均高于男性,女性中标发病率(16.79/10万)是男性(5.42/10万)的3.1倍。


(2)年龄分布:


女性甲状腺癌发病自15~19岁组开始快速上升,至50~54岁组达高峰;而男性从15~19岁组开始呈缓慢上升趋势。儿童青少年人群甲状腺癌发病率较低,约1.45/10万。14岁后甲状腺癌的发病率显著增加,占青少年人群发病率的74%。


二、甲状腺癌的危险因素


(一)影响甲状腺癌发病的危险因素


对于近年来全球甲状腺癌发病率快速上升的原因,意见尚不统一。有学者认为主要是由影像学筛查灵敏度的提高和检测范围扩大导致,依据是甲状腺癌发病率的增长主要归因于微小癌(癌肿直径<1cm)发病率的增加,而死亡率却长期稳定在较低水平;但也有学者认为,甲状腺癌发病相关环境危险因素的变化,如碘摄入量、肥胖等也有可能导致甲状腺癌发病率的上升,其依据是癌肿直径>4cm的甲状腺癌发病率也在增加,而死亡率的相对稳定主要是由于甲状腺癌的死亡风险较低,而观察时间相对不够所致。探讨甲状腺癌的危险因素及其分布,对于降低发病风险、减少疾病负担有重要的公共卫生意义。


1.生理因素


甲状腺癌的发病风险与性别和年龄相关。如前所述,世界范围内女性的甲状腺癌发病率均显著高于男性,我国女性甲状腺癌发病率是男性的3倍左右。这些现象提示,女性生殖与生育相关因素可能是甲状腺癌的危险因素。多项研究结果显示甲状腺癌组织中有雌激素受体(estrogen receptor,ER)的表达,雌激素本身可能是促癌物,其代谢中2-羟基化反应增强可能与甲状腺癌发生有关。美国1973—2013年白种人不同性别各年龄段甲状腺癌发病率数据显示,育龄期女性发病率高,60岁以前女性甲状腺癌发病率随年龄增加而上升,60岁以后逐渐下降。与女性不同,男性甲状腺癌发病率基本呈现随年龄上升的趋势,仅在80岁以后发病率下降。


2.生活和环境因素


(1)电离辐射:


暴露于电离辐射是甲状腺癌一个比较明确的危险因素,核电站或者核武器产生的放射性物质,以及一些医疗设备检查是电离辐射的主要来源,如切尔诺贝利核电厂事故产生的核污染物、暴露于头颈部和胸背部上端的放射性检查等。儿童时期的电离辐射暴露史与甲状腺乳头状癌密切相关,可能与儿童对放射线较成人更加敏感有关。


(2)肥胖:


近年来全球肥胖和甲状腺癌的发病率都在增长,并且两者的变化几乎同步。多项流行病学研究指出,无论儿童或成人,超重或肥胖均可能增加甲状腺癌的发病风险。超重和肥胖对甲状腺癌的影响与其病理分型有关:可能增加PTC和甲状腺未分化癌的风险,而降低MTC的发病风险。肥胖影响甲状腺癌的机制尚不明确,可能通过胰岛素抵抗、影响甲状腺激素和雌激素通路等影响发病风险。


(3)碘摄入量:


碘是人体合成甲状腺激素的原料,人体每天通过饮食摄入一定量的碘。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)推荐的碘摄入量为:0~59个月学龄前儿童为90µg/d,6~12岁儿童为120µg/d,12岁以上儿童和成人为150µg/d,妊娠期和哺乳期女性为250µg/d。碘摄入量和甲状腺疾病的发病风险呈U形曲线,摄入缺乏或过量均可影响甲状腺疾病的发生和发展。碘的长期过高或过低摄入可能导致脑垂体过度分泌促甲状腺激素,从而促使甲状腺滤泡上皮细胞增生,使甲状腺癌发病的可能性增加。此外,碘摄入量还与甲状腺癌的病理分型有关:碘摄入过量则PTC发病率升高,而碘摄入不足可能导致FTC发病率升高。缺碘的甲状腺对放射性物质更加敏感,暴露于电离辐射环境更容易诱发甲状腺癌。


随着食盐碘化的普及,高碘与甲状腺癌发病率的关系受到关注,但目前国内外研究尚无定论。我国学者研究发现,高碘地区甲状腺癌的发病率高,且多为PTC。在韩国人群中开展的研究显示,碘缺乏或过量摄入可能会引起BRAF基因的突变,而该基因突变被认为是诱发甲状腺癌的重要危险因素,且与肿瘤向甲状腺外侵犯、淋巴结转移及癌症进展密切相关。


(4)其他:


精神因素如不良情绪、压力、焦虑等可能增加甲状腺癌的发病风险。关于饮食因素与甲状腺癌关联性的研究提示,烟熏、高脂、高淀粉食品的过多摄入可能增加甲状腺癌的发病风险,但仍需进一步研究确证。


3.遗传学因素


甲状腺癌发病率的种族差异提示其可能与遗传因素有关。家族史是甲状腺癌可能的危险因素,约5%的患者有相同类型的甲状腺癌家族史,且部分研究显示家族性甲状腺癌比散在发生的甲状腺癌预后差。原癌基因突变、错配修复基因突变和抑癌基因失活等均可能导致甲状腺癌变。目前被普遍认可的与甲状腺癌发生、发展或预后有关的基因有RET、BRAF、RAS和p53等。原癌基因BRAF突变是甲状腺癌常见的基因突变,有研究显示甲状腺癌患者中BRAF基因突变频率为29%~83%。抑癌基因如控制细胞周期的p53基因可阻止受损的DNA重新复制,其基因突变可能促使分化型甲状腺癌向低分化型甲状腺癌和甲状腺未分化癌转化,且与甲状腺癌发展、转移、侵袭和预后有关。


(二)影响甲状腺癌发展和预后的相关因素


甲状腺癌患者大部分为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC),多数预后良好,有10~30年生存期。甲状腺癌的发展和预后受多种因素综合影响,了解这些相关因素,对于指导治疗、判断预后和健康管理有重要意义。


1.病理分型


甲状腺癌的病理分型是影响预后的重要因素。PTC多见于30~45岁女性,较早出现颈部淋巴结转移,分化较好,恶性程度相对较低,预后良好;FTC常见于50岁左右中年人,中度恶性、可侵犯血管,经血运转移至肺、肝、骨及中枢神经系统。FTC较PTC预后差。例如,美国国家癌症研究所的数据显示,1969—2013年,在美国阿拉斯加原住民中PTC的5年存活率为100%,而FTC的5年生存率为86.3%(95%置信区间为54.7%~96.5%)。但目前的研究结论尚不一致,也有学者认为两者的预后并不存在明显差异。PTC和FTC有时亦可共存,例如,PTC又可进一步分为经典的甲状腺乳头状癌(classical papillary thyroid carcinoma,CPTC)和滤泡型甲状腺乳头状癌(follicular variant of papillary thyroid carcinoma,FVPTC)等,它们的预后也可能不同。MTC较为少见,恶性程度高,可有颈部淋巴结侵犯和血行转移。未分化型甲状腺癌(anaplastic thyroid cancer,ATC)最为少见,但侵袭性强,发病迅速、恶性程度高,预后差,1年生存率仅为5%~15%。


2.临床分期


美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)发布的甲状腺癌TNM(tumor node metastasis)分期系统是目前公认的评估患者生存预后的参考标准。AJCC于2017年发布了TNM分期系统的第8版。根据该分期方法,临床上把肿瘤大小、被膜侵犯、淋巴转移作为评定甲状腺癌分期及预后的重要指标。在分化型甲状腺癌中,肿瘤直径>4cm、癌组织突破腺体、颈部淋巴结转移及远处转移者预后较差;TNMⅠ、Ⅱ期预后较好,Ⅲ、Ⅳ期较差;多灶性甲状腺癌也被列为不良预后的危险因素。


3.生理因素


在分化型甲状腺癌中,虽然女性甲状腺癌的发病率高于男性,但女性的总体预后优于男性。甲状腺癌确诊时的年龄也是影响甲状腺癌预后的重要因素:美国癌症联合会将年龄>45岁作为TNM分期的危险因素,而AJCC 2017年更新的《甲状腺癌TNM分期系统》(第8版)将高危年龄由45岁升至55岁。一项针对未接受手术治疗的低危型甲状腺微小乳头状癌患者的研究显示,发病年龄是影响疾病进展的独立风险因素,低龄患者疾病进展更快。


4.遗传学因素


不同种族甲状腺癌生存率存在差异,提示遗传因素可能影响甲状腺癌的发病和预后。在基因层面,前述影响甲状腺癌发生的原癌基因和抑癌基因突变,也可能对甲状腺癌的发展和预后产生影响。多个研究显示BRAF基因突变与甲状腺癌的复发和不良预后相关,p53基因突变可能促进分化型甲状腺癌向低分化型和未分化型转化,并且与甲状腺癌的发展、转移、侵袭和预后相关;IG20基因在甲状腺癌中有促增殖的功能等。然而根据单个基因作为临床预后的判断尚存在争议,可联合其他多个基因进行检测和风险评估。


5.环境因素


社会经济学状况可能影响甲状腺癌患者的生存。例如,一项对美国加利福尼亚州15~39岁分化型甲状腺癌患者的研究发现,社会经济状况较差的男性患者死亡风险是社会经济状况较好男性患者的3.11倍。


三、甲状腺癌的预防


虽然甲状腺癌的病因尚不明确,但对已知的、明确的致病因素如电离辐射暴露可进行有效预防。服用碘化钾是在核事故中保护公众的医学应急措施之一,能够有效阻止甲状腺对放射性碘的吸收。对于医疗检查中的电离辐射,美国食品药品监督管理局于2010年倡导减少不必要的医疗辐射暴露,以影像检查的合理性与暴露剂量的最优化为原则保护患者安全。及时干预肥胖等和生活方式密切相关的危险因素,可能对于甲状腺癌的预防有积极意义。同时,对于甲状腺髓样癌,特别是遗传性髓样癌,根据易感基因的检测结果有针对性地进行预防性治疗也可能起到预防癌症的效果。


作者介绍
何慧婧

博士,副研究员,中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院。


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