【肝癌报告】任正刚教授:肝癌药物治疗的发展历史
2024-02-22
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肝癌起病隐匿,多数患者在诊断时已经处于中晚期,无法接受手术切除治疗。药物治疗在不能切除肝癌的综合治疗中发挥重要作用,随着靶向药物的应用、免疫治疗的进步,药物治疗的疗效较过去有了显著提高。

 

一、肝癌化学治疗的临床试验及应用

 

在分子靶向药物应用于肝癌系统治疗之前,化疗药物包括单药和联合化疗是主要的系统治疗方案,在单药的化疗方案中,阿霉素被认为是疗效最好的药物。然而,后续开展的前瞻性随机对照研究显示,尽管有一定的客观缓解率,但毒性反应大,并不是理想的系统治疗方案。其他化疗药物包括氟尿嘧啶及其衍生物、铂类药物、丝裂霉素以及蒽环类化疗药物米托蒽醌等都曾用于肝癌患者的临床研究,客观缓解率大多在20%以下,且都缺乏足够的证据表明具有显著的生存获益。

 

2004年,由我国孙燕教授牵头开展亚砷酸注射液(即三氧化二砷)治疗肝癌的全国多中心临床研究,结果显示接受三氧化二砷治疗的晚期肝癌患者肿瘤客观缓解率(ORR)达到6.9%,疾病控制率(DCR)达到76.5%。2007年秦叔逵教授开展了FOLFOX4用于晚期肝癌的系统治疗。该研究为开放性的国际多中心研究,研究结果提示,FOLFOX4方案治疗组疗效优于阿霉素对照组。2013年国家药品监督管理局(NMPA)批准FOLFOX4方案用于治疗不适合手术切除的局部晚期和转移性肝癌患者。

 

2013年中国香港的Yeo教授开展了由顺铂、干扰素、阿霉素及氟尿嘧啶组成的联合方案(PIAF)治疗不能手术切除肝癌的临床研究,对照组为阿霉素单药治疗。结果显示,尽管PIAF方案的缓解率和生存期优于阿霉素(客观缓解率分别为20.9%和10.5%,中位生存期分别为8.67个月和6.83个月),但差异无统计学意义,且联合化疗组的毒性反应更大,其治疗肝癌的获益未获得认可。

 

二、肝癌化疗的疗效评估标准

 

1979年,WHO制定了第一个评价实体肿瘤疗效评估标准,即WHO标准。WHO标准采用肿瘤最大长径跟与之垂直的最长径的乘积来评估肿瘤负荷。根据肿瘤负荷对治疗的反应,客观疗效可判定为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。WHO标准的缺点是没有区分可测量病灶及不可测量病灶,且肿瘤负荷通过测量径线计算乘积来评估,对于体积较小的病灶容易夸大肿瘤变化;没有规定需要测量病灶的数目以及可以测量病灶的限定直径;在疾病进展PD的判定中,也没有明确是单个病灶的进展还是全部可测量病灶总和的进展。

 

鉴于WHO标准在实际应用中存在诸多不足之处,欧洲癌症研究与治疗协会、美国和加拿大国立癌症研究所于2000年制定了新的实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.0。RECEST1.0标准对可测量的最小病灶的大小、可测量病灶、不可测量病灶、靶病灶及非靶病灶进行了明确的定义。应用肿瘤最大单径替代双径乘积来评估肿瘤负荷,简化测量方法,减少测量误差且实用性强。保留了WHO标准中对肿瘤疗效的四类分级,也把所有病灶完全消失作为肿瘤完全缓解的标准。RECIST1.0标准对于疾病进展的判定比WHO标准更为严格,PD定义为出现新病灶或靶病灶长径总和增大超过20%(WHO标准为增大超过25%)。

 

2009年,美国临床肿瘤学会和北美放射学会共同讨论并修订了RECEST1.0标准,提出了新的RECIST1.1标准。新的标准主要针对靶病灶的数目、疗效确认的必要性及淋巴结的测量等方面做了更新。与RECIST1.0标准相比,新标准评价病灶数目从最多10个减少到最多5个,每个器官病灶从最多5个减少到最多2个;对疾病进展的定义进行了更新,不仅包括原病灶直径总和增大20%,还要求绝对值至少增大5mm;明确了有病理意义淋巴结的定义,短径<10mm的淋巴结视为正常淋巴结,10mm≤短径<15mm的淋巴结为有病理意义但不可测量非靶病灶,而短径≥15mm的淋巴结可作为有病理意义可测量靶病灶,疗效评估时可进行合并计算;对于疗效确认的必要性,新的标准认为,对于以客观缓解率为主要研究终点的新药临床研究,必须进行疗效确认,而以总生存期为主要研究终点的临床研究,不再需要疗效确认。

 

三、肝癌分子靶向药物治疗

 

2007年,第一个肝癌分子靶向药物索拉非尼在晚期肝癌治疗上获得了成功,开启了肝癌靶向治疗的时代。对于肝功能代偿的晚期肝癌,无论是在全球开展的Ⅲ期研究还是在亚洲开展的Ⅲ期研究,索拉非尼均展现了显著的生存获益。2018年,在经历多个以索拉非尼为对照的临床试验阴性结果后,第二个肝癌一线靶向治疗药物仑伐替尼获批上市,这是基于仑伐替尼一线治疗晚期肝癌的非劣效的研究结果,仑伐替尼中位生存时间与索拉非尼相当(13.6个月vs.12.3个月)。但基于mRECIST研究评价标准,仑伐替尼具有更高的客观缓解率(24.1%vs.9.2%)和更长的无进展生存时间(8.9个月vs.3.7个月)。2021年,中国自主研发的国产创新药物多纳非尼在国内也获批用于晚期肝癌一线靶向治疗。全国多中心ZGDH3Ⅲ期临床研究表明,全分析集(FAS)中,多纳非尼治疗的中位生存期为12.1个月,索拉非尼组的中位生存期为10.3个月,中位生存期的差异具有统计学意义。

 

晚期肝癌一线治疗不耐受或出现肿瘤进展时,可更换二线靶向治疗药物。目前针对晚期肝癌可选择的二线治疗药物主要包括瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗等。瑞戈非尼是第一个获批用于晚期肝癌治疗二线治疗的分子靶向药物。2016年,RESORCE研究获得阳性结果。瑞戈非尼治疗索拉非尼耐药肝癌患者的疗效优于安慰剂组,客观缓解率(11%vs.4%)及中位生存期(10.6个月vs.7.8个月)均有显著提高。2018年,CELESTIAL研究表明,卡博替尼治疗索拉非尼不耐受或者治疗进展的晚期肝癌,与安慰剂组相比,中位生存期(10.2个月vs.8.0个月)和中位无进展生存期(5.2个月vs.1.9个月)均得到了延长。同年,REACH-2Ⅲ期国际多中心随机对照临床研究中,雷莫西尤单抗被证明能够延长索拉非尼治疗后进展、甲胎蛋白≥400ng/ml的晚期肝细胞癌患者的总体生存期(8.5个月vs.7.3个月),为晚期肝癌的二线靶向治疗又提供了新的治疗选择。2021年,AHELP临床研究证实了中国原研药物阿帕替尼二线治疗晚期肝癌的有效性和安全性。与安慰剂组相比,阿帕替尼治疗组肿瘤客观缓解率提高(10.7%vs.1.5%),中位无进展生存期(4.5个月vs.1.9个月)和总体生存期(8.7个月vs.6.8个月)均得到了改善。

 

四、肝癌免疫治疗显著改善了晚期肝癌患者生存

 

肿瘤免疫疗法是21世纪肿瘤治疗领域中最具发展前景的治疗成果。基础研究发现,肿瘤细胞表面表达多种免疫抑制配体蛋白,能够与活化的T淋巴细胞受体结合,抑制T淋巴细胞发挥抗肿瘤免疫作用,逃避机体的免疫杀伤。这些具有免疫抑制性的免疫检查点包括PD-1,PD-L1和CTLA-4等。目前,以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效,已经成为晚期肝癌一线及二线治疗的主要治疗方案。

 

纳武利尤单抗是肝癌临床实践中使用的第一个免疫检查点抑制剂,于2017年首次用于索拉非尼治疗失败后的晚期肝癌患者。262例HCC患者中,客观缓解率达到20%,疾病控制率为64%,中位无进展生存期(PFS)为4.0个月,6个月总生存率达到83%,9个月生存率为74%。另一种抗PD-1抗体帕博利珠单抗治疗索拉非尼靶向治疗失败的晚期肝癌,客观缓解率也达到17%,1年总体生存率达到54%。基于上述CheckMate-040研究和KEYNOTE-224研究,美国食品药品管理局(FDA)批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于晚期肝癌的二线治疗。然而,两项国际多中心Ⅲ期临床研究CheckMate-459和Keynote-240的阴性结果表明,单一PD-1抗体治疗晚期肝癌总体有效率并不理想。近年,ICIs在晚期肝癌的成功主要基于联合免疫治疗。

 

2020年10月,依据Ⅲ期临床研究IMbrave150的阳性结果,国家药品监督管理局(NMPA)批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(T+A方案)用于肝癌的一线治疗,从而使肝癌一线治疗有了免疫治疗的选择。IMbrave150研究表明,在全球人群中,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼显著改善OS(19.2个月vs.13.2个月)和PFS(6.8个月vs.4.3个月)。在客观缓解率方面,T+A治疗组肿瘤客观缓解率明显高于索拉非尼治疗组(RECIST1.1标准为27.3%vs.11.9%,mRECIST标准为33.2%vs.13.3%)。在中国人群的亚组分析中,接受T+A治疗对比全球人群,生存获益更加显著,中位生存期明显延长(24.0个月vs.11.4个月)。继IMbrave150临床研究获得阳性结果后,令人瞩目的LEAP-002临床研究(探索帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼单药治疗不可切除肝细胞癌)在2022年欧洲肿瘤内科学会年会公布了其研究结果。遗憾的是,无论在总体生存时间和无进展生存时间上均未达到预设的终点。

 

2021年,由樊嘉教授牵头的ORIENT-32Ⅲ期临床研究全文发表于国际顶级生物医学期刊The Lancet Oncology,研究探索了信迪利单抗联合IBI305(贝伐珠单抗类似物)对比索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效。研究结果表明,对比索拉非尼,信迪利单抗联合IBI305无论在总体生存期还是无进展生存期均有获益,联合治疗组死亡风险下降43%,肿瘤进展风险降低44%,肿瘤客观缓解率显著提高(21%vs.4%)且安全可控。2023年,由秦叔逵教授牵头的CARES-310研究发表于TheLancet主刊。该研究结果显示,阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肝癌患者具有显著的生存获益和可耐受的安全性,中位总生存期达到22.1个月。在二线治疗方面,基于国内秦叔逵教授和任正刚教授牵头的临床研究,卡瑞利珠单抗于2020年3月被国家药品监督管理局批准,用于既往接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统化疗的肝细胞癌患者。基于任正刚教授担任国内牵头研究者的替雷利珠单抗用于肝癌二线以上治疗的全球、多中心Ⅱ期临床研究(RATIONALE-208)结果,替雷利珠单抗也被国家药监局批准用于经过系统治疗失败的肝细胞癌患者的二线治疗。

 

近年来,另一个免疫检查点抑制剂——CTLA-4抗体在晚期肝癌的治疗中也逐渐崭露头角。机制上,免疫检查点CTLA-4和PD-1/PD-L1在机体抗肿瘤免疫反应的不同阶段发挥作用。CTLA-4主要作用于T淋巴细胞与抗原呈递细胞接触后的初始活化阶段;而PD-1发挥作用是在效应性T细胞识别肿瘤细胞抗原的外周阶段,因此二者在作用机制上具有联合应用的基础。伊匹木单抗是2010年批准用于肿瘤治疗的第一个CTLA-4抗体,与其他ICIs联合在多种实体瘤被证实能够提高疗效。根据CheckMate-040的研究结果,伊匹木单抗联合纳武利尤单抗(O+Y)治疗晚期肝癌中位生存期达到22个月,36个月生存率为42%,显示了良好的生存获益,成为首个FDA批准用于晚期肝细胞癌二线治疗的双免疫疗法。

 

2022年10月,美国FDA依据HIMALAYA研究的结果,批准了CTLA-4抗体替西木单抗(tremelimumab)与PD-L1抗体度伐利尤单抗(durvalumab)的免疫联合疗法(STRIDE方案),用于不可手术切除的肝细胞癌的一线治疗。与索拉非尼相比,STRIDE方案治疗组患者总生存期明显延长(中位OS:16.4个月vs.13.8个月,HR=0.78;P=0.0035)。安全性方面,双免疫治疗组患者的不良反应总体可控。HIMALAYA研究是第一个双免疫疗法在肝癌一线治疗中获得阳性结果的Ⅲ期临床研究,具有重要的里程碑意义。

 

五、分子靶向药物治疗及免疫治疗带来肿瘤疗效评估方法和结局指标的变革

 

与细胞毒性药物不同,分子靶向药物能够显著延长肝癌患者生存期,但大多数患者对治疗反应表现为肿瘤坏死或肿瘤活性消失,通过CT或MRI检查,病灶表现为动脉期强化程度减弱,并非肿瘤直径缩小。因此,在肝细胞癌中,以肿瘤解剖学为评估基础的RECIST标准并不能准确地体现靶向药物或局部治疗的实际疗效。基于RECIST标准在肝癌应用中的局限性,2009年,Lencioni教授提出了mRECIST标准,以存活肿瘤作为测量对象,通过增强CT或MRI动脉期肿瘤强化区的直径测量来评价疗效。

 

和RECIST 1.1标准相比,对于肝内病灶,mRECIST将肝内肿瘤病灶分为典型HCC病灶和非典型HCC病灶。典型HCC病灶在CT或MRI增强扫描上显示瘤内非边缘性强化,对于此类病灶,mRECIST标准要求测量病灶的强化部分最长径,避开肿瘤坏死区域。而对于非典型病灶,评估与RECIST1.1标准保持一致。评估靶向药物疗效时,靶病灶的选择建议优先选择典型HCC病灶,能够更好地反映药物的真实疗效。此外,mRECIST标准对肿瘤完全缓解的定义为靶病灶肿瘤内动脉期强化消失,即完全没有造影剂摄取,和RECIST 1.1标准不同。对于肝内出现的新病灶,mRECIST标准规定,新出现长径≥1cm的典型HCC病灶才可视为新病灶,如新发肝内病灶为非典型强化,不能作为确定的肿瘤进展,只能作为可疑病灶评估,须进一步随访判断。mRECIST标准对于淋巴结的评估需要区分肝门区淋巴结及非肝门区淋巴结。对于非肝门区淋巴结,mRECIST标准沿用了RECIST 1.1标准,短径≥1.5cm的淋巴结作为可测量和可评估的靶病灶。但对于肝门区淋巴结,mRECIST标准要求只有在短径超过2cm时,才能作为靶病灶评估。对于门静脉癌栓,mRECIST标准和RECIST 1.1标准一致,将其视为非靶病灶评估,而如果随访中发现门静脉癌栓内的强化消失,可视为非靶病灶完全缓解。由于肝癌患者常常合并肝硬化,腹腔积液和胸腔积液较常见。mRECIST标准认为,在治疗过程中新出现腹腔或胸腔积液不应被视为肿瘤进展,除非有确凿的病理学证据才能作为非靶病灶评估。

 

有研究表明,mRECIST标准和RECIST 1.1标准相比,更为准确地反映了肝癌患者的实际疗效,而且其评价的效果与患者的生存期或预后更加相关。近年来,包括REFLECT研究在内的多项肝癌随机对照Ⅲ期临床研究中已经采用mRECIST标准作为研究终点指标,但作为主要终点指标,目前仍较多地采用RECIST 1.1标准。

 

随着免疫治疗时代的到来,用传统的RECIST 1.1标准评价免疫治疗疗效出现了既往未曾遇到的难题。部分患者接受免疫治疗后,短期内出现肿瘤体积增加,这种肿瘤的增大不一定是肿瘤进展,有可能是免疫细胞浸润导致的假性进展。为了弥补RECIST 1.1标准在免疫治疗药物临床试验应用中的不足,2017年RECIST工作组提出了一个新的判断标准,iRECIST标准。与RECIST 1.1标准相比,iRECIST标准沿用了RECIST 1.1标准对可测量和不可测量病灶的定义,靶向病灶的定义也与 RECIST 1.1标准相同。该标准与RECIST 1.1标准最大的不同,是界定了肿瘤免疫治疗期间发生的延迟治疗效应。iRECIST标准将治疗期间的新发病灶归为未确认的疾病进展(immune unconfirmed progressive disease,iUPD);继续用药再次进行影像评估(4~8周)如果发现更多新发病灶,或原有新发病灶增大时(新发靶病灶总共≥5mm,或新发非靶病灶增大),则为确认的疾病进展(immune confirmed progressive disease,iCPD),而之前无记录的新发病灶也可确认iCPD。对于肿瘤稳定或缓解也称为免疫疾病稳定(immune stable disease,iSD),免疫完全缓解(immune complete response,iCR),免疫部分缓解(immune partial response,iPR)。然而,目前iRECIST疗效评估标准的临床应用还处于探索阶段,存在尚未解决的临床问题,例如对于超进展患者的肿瘤评估问题。在临床试验或真实世界研究过程中,iRECIST评估标准还不能完全代替RECIST 1.1标准,但作为探索性的评估标准,其评估结果可以作为次要研究终点。

 

六、肝癌药物治疗的展望与挑战

 

自20世纪50年代,化疗开始用于肝癌治疗以来,肝癌的系统治疗进展缓慢。直到2007年,第一个分子靶向药物索拉非尼获批用于肝癌治疗。可以看到,从肝癌的化疗到靶向治疗整整跨越了半个世纪。此后,又经历了10年的沉寂,仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗等相继被批准应用于肝癌一线或二线治疗。随着2017年纳武利尤单抗、2018年帕博利珠单抗相继获批用于肝癌治疗,免疫治疗在随后的几年成为肝癌一线治疗方案,晚期肝癌的中位生存期已经接近2年,随着多学科综合治疗的合理应用,晚期肝癌的预后还会进一步改善。

 

目前认为,免疫治疗或靶向免疫联合治疗客观缓解率低的主要原因在于肝癌的固有耐药。对于分子靶向药物和免疫治疗的疗效预测,还缺乏明确的生物标记物。如何提高免疫细胞的杀伤活性,克服肿瘤微环境的免疫抑制因素是当前免疫治疗面临的重大挑战。

 

可以预见的是,系统治疗药物的应用在肝癌的全程管理中将占据越来越重要的地位。现阶段最佳治疗策略仍是基于多学科团队(MDT)的综合治疗,合理应用各种肝癌系统治疗及局部治疗方法,制订最佳的个体化综合治疗方案,正确管理药物的副作用,重视患者的生活质量指标,使患者能够高质量长期生存。

 

(任正刚  殷欣)

 

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作者介绍
任正刚

复旦大学附属中山医院主任医师,教授,博士生导师

复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科主任

复旦大学附属中山医院肝研究所副所长

上海市医学会肿瘤介入专科分会主任委员

上海市医学会理事

中国临床肿瘤学会( CSCO ) 理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专业委员会常委

中国临床肿瘤学会(CSCO )放射介入治疗专家委员会 主任委员

上海市肝肿瘤临床医学中心副主任

《肿瘤》杂志、《中华肝脏病杂志》编委

 


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参考资料

来源:《中国肝癌多学科诊疗发展之路》 主编 樊嘉 人民卫生出版社 2023年12月第1版 ISBN 978-7-117-35956-6

作者:任正刚教授,复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科主任

编辑:环球医学资讯常路

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