【肝癌报告】52岁男性10年前查出脂肪肝 6个月前出现肝区痛
2023-11-27
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52岁男性,10年前在一次查体中发现脂肪肝,肝功能化验正常,无病毒性肝炎病史。血糖7.8mmol/L,TG 3.8μmol/L,给予药物控制血糖和血脂。1年前自述乏力,有时肝区不适,食欲减退,检查后诊断为代谢相关脂肪性肝炎,给予相应治疗。半年前出现肝区痛,最终诊断为MASH并发肝细胞癌。该病例带来哪些诊治体会和教训?

 

 

【病例摘要】

 

患者男性,52岁,干部。

 

主诉

 

肝区痛6个月。

 

现病史

 

10年前在一次查体中发现脂肪肝,当时肝功能化验正常。血糖7.8mmol/L,TG 3.8μmol/L。平时不饮酒,无病毒性肝炎病史。当时无任何不适症状,给予单用二甲双胍控制血糖,阿托伐他汀控制血脂。另外,给低脂低糖饮食。1年前自述乏力,有时肝区不适,食欲减退。化验肝功能示ALT 240U/L,AST 120U/L,γ-GT 170U/L,VCTE检查受控衰减参数(controlled attenuation parameter,CAP)282dB/m,肝脏硬度(纤维化)11.8kPa。上述提示中度脂肪肝,F1~F2纤维化。诊断为代谢相关脂肪性肝炎,给予护肝、胰岛素增敏剂、抗氧化剂、抗纤维化治疗。半年前出现肝区痛,肝脏CT未见异常,AFP 25μg/L。3个月前CT复查肝右叶显示为1cm×1.5cm低密度团块,内部密度多不均匀,在平扫上呈环形低密度,增强后出现不均匀强化。最终诊断为MASH并发肝细胞癌,经肝胆外科会诊,转外科行肝癌切除术治疗,术后给予化疗。病情稳定,患者仍在随访中。

 

【诊治体会与教训】

 

本例患者10前诊断为代谢相关脂肪性肝炎,逐步发展至代谢相关脂肪性肝炎、肝硬化,最后根据AFP和CT所见诊断为肝细胞癌,并手术切除标本证实。近10余年来许多学者都研究证实MASH—LC—HCC这一发病模式。随着HBV预防效果,丙肝治疗的进展,而MAFLDD在世界范围内流行率的迅速升高,已显示MASH对人类健康的威胁,有可能再过几十年成为HCC的主要病因。成年人代谢相关脂肪性肝病患病率为17%~33%,其中1/3~1/2可能为MASH,SFL随访10~20年发展为肝硬化的概率为0.6%~3.0%,MASH 10~15年肝硬化的发生率高达15%~25%,其中30%~40%将会死于肝癌、肝功能衰竭和移植后复发。直到目前为止,MAFLD导致肝细胞癌(HCC),是指由MASH引起,目前尚无SFL发展为HCC的报道,因此对有纤维化、炎症坏死的MASH患者应严密随访观察。近年来,一些报道指出,MASH伴有肥胖和2型糖尿病患者与HCC的发生呈正相关,是HCC两个独立的预测因子,因此,也应对这一部分患者进行重点监测和追踪观察。现已初步查明,MASH是隐源性肝硬化导致HCC的主要原因,且MASH与HBV/HCV并存时与肝癌的发生呈正相关。有关MASH引起肝细胞癌的流行率尚无大系列的调查报道。El-Serag报道美国的MASH发生肝细胞癌的流行率,指出在美国HCC发病率在增加,住院率和病死率超过过去20年的2倍。回顾性病理对照研究指出,MASH引起的HCC较多并发隐源性肝硬化。一个前瞻性队列研究MASH与肝硬化联合平均随访7年,至HCC发生,平均肝硬化时间为16年。肥胖、糖尿病、年龄、性别和种族是发生HCC的独立危险因子。每年MASH发展至HCC的发生率为0.3%。Eksted等报道活检证实的MAFLD 129例,通过临床、生化和活检进行观察,平均随访13.7年,结果显示7例(5.4%)发展为慢性晚期肝病,其中3例(2.3%)发生肝细胞癌。

 

尽管HCC的发病机制尚不完全明了,但近年的研究已提出有许多危险因子与HCC发生相关,包括基因易感性、进行性肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病以及慢性低度坏死-炎症,其常引起肝纤维化。此外,男性、游离脂肪酸、细胞因子、脂毒性、胰岛素对抗和肠道微生态改变在肝细胞癌的发病机制上发挥关键作用。研究指出,MASH发生HCC的分子机制是伴有复杂的免疫和代谢改变。

 

目前认为MASH导致HCC发生的可能机制主要有:①肥胖与HCC:中国台湾学者Wang等研究瘦素在肝细胞癌上的作用,认为肥胖伴有肝细胞癌可能是脂肪因子表达异常所致。HCC时瘦素高表达伴有肿瘤内微管密度(MVD)增加,所以可能伴有HCC发生。瘦素对MAFLD有双向作用,一方面,瘦素可逆转胰岛素抵抗和改善严重肝脂肪变性,降低血清三酰甘油水平,降低肝脏和肌肉组织内三酰甘油的比例,提高机体对胰岛素的敏感性;另一方面,瘦素或其受体自身变异引起瘦素抵抗和高胰岛素血症,形成高瘦素水平又可诱发胰岛素抵抗。高瘦素水平通过胰岛素抵抗和高胰岛素血症,产生与胰岛素相关的肝内脂肪蓄积,又可通过改变胰岛素信号传递,提高肝细胞内脂肪酸的浓度,促使三酰甘油合成增加,形成脂肪肝。总之,瘦素对肝细胞有增殖和抗凋亡作用,研究证明瘦素在HCC上的直接作用。②糖尿病与HCC:MASH并存糖尿病时与HCC发生呈正相关还是负相关,目前尚不能做出肯定的结论。③氧化应激与肝细胞癌:氧化应激导致HCC发生的机制还不明了,当身体接受内部或外部任何危险信号时引起氧化应激,进一步引起DNA氧化,导致细胞或组织损伤和异常的蛋白表达,过度的脂肪酸氧化将会导致大量活性氧的产生,启动第二次打击,加重脂肪性肝炎、肝纤维化的进程。④细胞因子与肝细胞癌:肿瘤坏死因子、固醇调节元件结合蛋白-1c、肌球蛋白轻链激酶、视黄醇结合4蛋白和角蛋白18,以及基因受体如内源性大麻黄受体、Toll样受体、PPARγ2,与MAFLD、MASH、HCC之间密切相关。⑤Dickkopf-1与肝细胞癌:Dickkopf-1是一组分泌型糖蛋白,Dickkopf-1转录和血清蛋白上调,血清和组织Dickkopf-1水平增高在肝细胞癌的迁移、侵袭和肿瘤生长上发挥功能作用。近年的研究显示,HCC患者血清Dickkopf-1(DKK-1)水平增高,可作为血清标记用于HCC诊断,还具有监测HCC复发转移的能力,同时发现血清DKK-1水平与HCC患者肿瘤直径、Edmondson-Steiner分级及静脉浸润等密切相关。⑥新近通过GWAS研究,发现HLA-DP(rs3077和rs9277535)和HLA-DQ(rsrs2856718和rs7453920)4个SNPs与HCC相关联。研究指出,不同的国家与种族,HLAⅡ抗原和HCC之间的相关性有一定差异。多态分析指出,p53 Pro/Pro和MDM2 G/G基因型是HCC复发和存活的独立因子(P<0.05)。此外,发现当患者有p53 mdm2="" c.1161g="">A和C.1799 C>G基因变异与HCC危险性之间相关。

 

(池肇春)

 

参考文献

 

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(环球医学编辑:常路)


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参考资料

来源:《腹痛诊断、鉴别诊断与治疗》

作者:池肇春

页码:571-573

出版:人民卫生出版社

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