导语：肿瘤患者发生肝损害是免疫检查点抑制剂引起的严重并发症之一。人民卫生出版社特别邀请到了首都医科大学附属北京友谊医院药剂科副主任崔向丽教授，就“irAE的识别与处置原则及肝脏毒性的管理”这一话题展开系列讨论。本期为第3篇内容——ICIs引起肝损害的发生率及其临床表现与检验检查。后续将推送第4篇内容，敬请关注优医迈公众号推文。

免疫检查点抑制剂（ICIs），三大类包括PD-1、PD-L1和CTLA-4单抗，单用或者联用都可以引起肝损害。

对于免疫单药治疗，据文献报道，在接受CTLA-4抑制剂治疗的患者中，谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高的发生率为3%～4%，相对来说比PD-1和PD-L1抑制剂转氨酶升高的发生率更高一些，PD-1和PD-L1单抗引起的转氨酶升高的发生率为1.5%～5%，3～4级谷丙和谷草转氨酶升高的发生率为1%～2%。大约有1%的患者发生严重的肝损害。

如果是免疫检查点抑制剂联合治疗，例如PD-1和CTLA-4抑制剂联合使用，肝脏毒性的发生率和毒性的严重程度会更高。大概15%～20%的患者都可以出现转氨酶升高，4%～9%的患者可能出现3级或更高级别的肝损伤。

对于免疫检查点抑制剂肝损害的临床表现，小部分患者会有发热、疲劳和黄疸。相关的肝损害一般在用药后8～12周发生，主要表现为无症状谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高，胆汁淤积比较少见。一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。

我们也要鉴别到底是患者本身存在一些原发性的肝脏疾病，还是免疫检查点抑制剂引起的肝脏损害。在免疫检查点抑制剂治疗前需要排除以下相关的疾病，包括乙肝、丙肝或者脂肪肝等。另外我们还要看一下患者有没有相关肝损害的一些治疗药物，比如一些中药等。

对于合并 HBV 感染的患者，需在HBV-DNA 低于2000IU/ml后再开始ICIs治疗（临床试验中常常要低于500IU/ml）。因为只有在病毒复制不活跃的情况下才能防止ICIs进一步加重肝脏的毒性。如果是HBV DNA的复制不高，但是表面抗原阳性或者是核心抗体阳性，也推荐在首次使用ICIs前开始给予抗病毒治疗，比如恩替卡韦或替诺福韦酯等，并且要定期监测乙肝病毒DNA和乙肝表面抗原和核心抗体。

对于合并HCV感染的患者，无需在ICIs治疗的同时接受干扰素或者抗病毒治疗，但是也要定期监测相关的HCV-RNA的水平。

对于免疫检查点抑制剂引起肝脏损害的病理表现，一些比较严重的病例需要通过肝脏的活检来确诊相关的一些肝脏损害或排除一些相关的诊断。

免疫检查点抑制剂引起肝损害的病理特征，包括小叶性肝炎、脂肪变性以及胆管损伤，与自身免疫性肝炎（AIH）表现类似，二者最大的区别在于AIH主要的浸润细胞是浆细胞和淋巴细胞，而ICIs引起的肝损害主要浸润细胞是组织细胞和淋巴细胞。

PD-1抑制剂导致的肝损害一般比CTLA-4抑制剂导致的肝损害严重程度更低，主要表现为小叶性肝炎、轻度小叶浸润，淋巴浸润常由CD8+和CD4+T细胞混合浸润组成。

CTLA-4抑制剂导致的肝损害，一般比PD-1抑制剂导致的肝损害出现时间早且严重，主要表现为小叶性肝炎伴淋巴细胞和组织细胞浸润，与PD-1抑制剂导致的肝损害不同，浸润的T淋巴细胞主要为CD8+T细胞。胆管损伤和脂肪性肝炎也可能发生，但比PD-1抑制剂相对少。CTLA-4抑制剂导致的肝损害多见中央静脉内皮炎和巨噬细胞浸润。

PD-1单抗和CTLA-4单抗联合治疗的肝损害，比单药治疗的肝损害会更严重，可以检测到纤维蛋白环状肉芽肿，并且伴有严重的小叶坏死。