【肺癌进展报告2022】老奶奶白内障手术术前准备确诊肺腺癌 总生存约6年半
2022-11-18
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74岁老奶奶,2011年5月因行白内障手术做术前准备确诊肺癌,但经过相应治疗,直至2017年12月去世,总生存约6年半。该病例在晚期肺癌中属于长期存活的成功病例。患者长期存活的原因有哪些呢?
 
 
【病例简介】
 
患者女性,74岁,因“确诊肺腺癌6年,咳嗽、咳痰加重两周”入院。患者于2011年5月26日为行白内障手术做术前准备,查胸部CT示:“右肺多发病灶,右肺门纵隔淋巴结肿大,胸膜多发结节,右侧少量胸腔积液”;查CEA:46.82μg/L↑,CA153:45.72U/ml↑,CY211:3.57ng/ml↑,遂于2011年5月30日收入某专科医院。入院后完善相关检查,排除禁忌后行纤支镜检查并活检,病理结果显示(右中叶)腺癌。诊断明确后予“吉西他滨1.6g D1,D8+顺铂120mg D1”方案行4次化疗,后改为“吉西他滨1.8g D1,D8”维持化疗4次,患者症状及影像学表现明显改善。2011年11月15日外院随访时复查胸部CT提示右侧阴影较前增大,行肺癌组织标本EGFR基因检测示:“EGFR19号外显子非移码缺失突变”,开始吉非替尼250mg/d,口服治疗,之后多次复查胸部CT及肿瘤标志物,结果均提示病情好转。2014年5月30日外院复查CEA:13.19μg/L,CY211:6.55ng/ml,2014年8月4日复查胸部CT提示右肺阴影较前增大,故改用阿法替尼40mg/d口服治疗。2014年11月16日患者出现咳嗽,吸气时胸部疼痛,胸部CT提示:“右腋下淋巴结转移”,外院予阿法替尼联合化疗(培美曲塞800mg D1+卡铂300mg D1)治疗4次,复查胸部CT提示病灶缩小,病情评估为SD,便改为阿法替尼联合培美曲塞单药化疗2次。2015年3月患者干咳较前加重,少痰,伴腰背部疼痛,全身乏力,活动后气喘,食欲不振等,2015年3月17日复查胸部CT示:“较前相比,右肺中叶肿块体积增大,双肺结节影略增多,隆突下肿大淋巴结体积增大”,考虑靶向治疗联合化疗疗效不佳,建议二次活检并基因检测,患者拒绝,遂予奥希替尼80mg/d口服治疗,一个月后患者不适症状明显好转,复查胸部CT示“较前相比,右肺肿块体积缩小,双肺结节明显减少,隆突下肿大淋巴结体积缩小”。之后患者规律用药及随访,胸部CT示病灶明显吸收。2016年7月5日复查胸部CT提示病灶增大,改为奥希替尼120mg/d口服。但是患者咳嗽、咳痰症状逐渐加重,多次复查提示病灶增大,肿瘤标志物升高,遂于2016年9月14日入我院。
 
入院查体:T 36.9℃,P 78次/min,R 20次/min,BP 100/70mmHg,神清,步入病房,全身浅表淋巴结未触及肿大。胸廓对称无畸形,胸骨无压痛,右侧语颤、呼吸动度减低,未触及胸膜摩擦感,双肺呼吸音稍粗,未闻及干、湿性啰音及胸膜摩擦音。心率78次/min,律齐,各瓣膜听诊区未见杂音。肝脾肋下未及。双下肢无水肿。
 
既往史及个人史:高血压病史10年余,平日服用“氯沙坦氢氯噻嗪、比索洛尔”降压,血压控制良好;萎缩性胃炎16年余,不规律服用奥美拉唑,现病情可;40余年前曾行“阑尾切除术”,17年前曾行“右甲状腺结节切除术”,2年前曾行“脂肪瘤切除术”,现恢复可。
 
辅助检查:
 
CEA:348.3μg/L↑,CY211:2.8ng/ml↑,血沉:66mm/h↑。
胸腔积液生化:总蛋白:40g/L。
胸腔积液常规:颜色:淡黄色,透明度:浑浊,红细胞:10~15/HP,李凡他试验:+++,有核细胞:10~15/HP,中性粒细胞:81%。备注:结块。
血常规:白细胞:7.22×109/L,红细胞:3.55×109/L↓,血红蛋白:92g/L↓。
肝肾功能、电解质、风湿系列、DIC:均未见明显异常。
胸部CT:右肺肿块较前增大,左肺尖结节,右肺及左肺上叶多发斑片,条索影,右侧胸膜增厚并局部结节状改变,右侧少量胸腔积液,与前片相仿;肝右叶低密度灶增大,胰尾部低密度灶相仿,均可能为转移灶(图1)。


图1.png 
图1 患者自2011年5月确诊晚期肺腺癌,依次使用吉西他滨+顺铂化疗、吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼靶向治疗,均获得长期缓解;复查胸部CT(2016-09-06)提示右肺上叶后段病灶稳定,右肺中叶病灶较前显著增大(白箭),考虑患者奥希替尼治疗后病情进展
 
初步诊断:
 
1.右肺腺癌(T4N2M1cⅣ期,PS1分,EGFR第19外显子非移码缺失突变,T790M突变)
2.甲状腺功能减退症
3.高血压病
 
【病例分析】
 
问题1:患者奥希替尼耐药的原因是什么?

 
奥希替尼耐药的原因最常见为EGFR C797S突变(>25%),旁路突变,EGFR下游突变与EGFR少见突变等。为了探明患者奥希替尼耐药原因,在患者知情同意下,我们做了二次活检和肺癌组织的基因检测。
 
肺癌组织与ctDNA的NGS基因检测结果:EGFR基因:p.746 751del第19外显子非移码缺失敏感突变(血浆和组织样本均有,丰度分别为4%和23%);T790M突变(血浆样本独有,丰度7%);L792R突变(血浆样本独有,丰度6%);L792F突变(血浆样本独有,丰度1%)。
 
由此推测,奥希替尼耐药原因是EGFR少见突变L792R和L792F突变。
 
问题2:患者下一步的治疗药物选择?
 
根据基因检测结果分析,患者组织样本检测仅发现EGFR19del敏感突变,而T790M、L792R和L792F突变仅ctDNA独有,组织样本中未检测出。提示患者肺癌在长期治疗过程中已不断演化为高异质性肿瘤。部分肺癌亚克隆对奥希替尼保持敏感,而部分亚克隆由于EGFR少见突变L792R和L792F突变而对奥希替尼产生耐药。综上,联合治疗可能为最佳选择。
 
【治疗】
 
1.奥希替尼80mg/d口服;
2.培美曲塞800mg D1+贝伐珠单抗500mg D1。
 
【随访】
 
患者上述联合方案用药3周期,因出现肝功损害,考虑培美曲塞的副作用,因此停用培美曲塞,改为奥希替尼联合贝伐珠单抗联合治疗。期间患者病情维持稳定约11个月(图2)。2017年8月,患者因咳嗽、咳痰加重两周再次收住入院。


图2.png 
图2 患者自2016年9月口服奥希替尼进展后,改为奥希替尼联合培美曲塞和贝伐单抗治疗方案,获得PFS约11个月;再次基因检测结果提示EGFR 19exon del+T790M+C797S三突变
 
问题3:患者病情再次进展的原因?
 
为了探明患者再次进展原因,在患者知情同意下,我们做了三次活检和肺癌组织的基因检测。
 
肺癌组织的WES基因NGS检测结果:EGFR基因:p.746 751del第19外显子非移码缺失敏感突变(突变频率53.86%),T790M突变(突变频率34.43%)和C797S突变(突变频率10.27%)。
 
目前对于EGFR三突变患者没有相应的靶向药物。根据2016年9月的一篇研究报道,西妥昔单抗和布加替尼联合使用可能对EGFR三突变患者有效。患者使用上述联合治疗方案2周期后病情进展,遂转入姑息临终关怀治疗。最终于2018年去世。
 
【病例点评】
 
患者于2011年5月确诊肺癌直至2017年12月去世,总生存约6年半。在晚期肺癌中属于长期存活的成功病例。患者长期存活的原因如下:①存在EGFR敏感突变,且一代和三代EGFR-TKIs的PFS均较长;②三代奥希替尼耐药后及时做基因检测,发现肺癌亚克隆的少见突变,采用奥希替尼与培美曲塞和贝伐单抗联合治疗,给患者争取了11个月的PFS;③患者组织样本检测仅发现EGFR19del敏感突变,而T790M、L792R和L792F突变仅ctDNA独有,组织样本中未检测出。通常情况下,肿瘤ctDNA检测可反映所有亚克隆基因突变的概貌,而组织基因检测仅仅反映部分亚克隆基因突变情况。肺癌组织与ctDNA基因检测突变的差异提示患者肺癌的高异质性,而肺癌组织与ctDNA的共同检测结果可以彼此互补,帮助我们更好地理解肿瘤的异质性,制定更加合理的肺癌用药方案。
 
(古丽努尔·吾买尔 夏敬文 李圣青)
 
【参考文献】
 
[1]WU Y L,SAIJO N,THONGPRASERT S,et al.Efficacy according to blind independent central review:Post-hoc analyses from the phase III,randomized,multicenter,IPASS study of first-line gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in Asian patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC[J].Lung Cancer,2017,104:119-125.
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(环球医学编辑:常路)

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参考资料

来源:《呼吸与危重症医学疑难与危重病例精选》

作者:李圣青

页码:47-51

出版:人民卫生出版社

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