肾性贫血是慢性肾病（CKD）最重要的并发症之一，严重影响CKD患者的生活质量，并与并发症和死亡风险增加相关。以罗沙司他为代表的低氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI）为这些患者开启了治疗新纪元。然而，相比血液透析患者，罗沙司他纠正腹膜透析患者贫血所需剂量或较小。
 
2022年3月，中国学者发表在《Kidney International Reports》的一项研究证实，对于临床状态稳定的腹膜透析患者，以较低剂量罗沙司他初始治疗似乎可行。
 
腹膜透析患者所需ESA剂量要小 罗沙司他或也是如此
 
肾性贫血是CKD患者的常见并发症，与死亡率和共病风险增加相关。
 
肾性贫血的主要发病原因为体内促红细胞生成素（EPO）缺乏，低氧诱导因子可直接调控EPO基因转录表达，促进红细胞生成。
 
最近的研究报告了使用HIF-PHI（如罗沙司他）治疗肾性贫血的情况。几项Ⅲ期临床研究也证实，罗沙司他对非透析依赖性和透析依赖性贫血均安全有效。
 
值得注意的是，既往的Ⅱ期和Ⅲ期研究表明，罗沙司他与贫血纠正具有剂量效应关系，即初始治疗基于体重给予1.5～2 mg/kg/次，每周3次，在最初的4～5周内，血红蛋白水平即可迅速增加约10 g/l。这一现象反过来解释了，在一些基线血红蛋白水平为100～110 g/l的透析依赖受试者中，为何罗沙司他治疗4周后，因为血红蛋白超标而需减少剂量。
 
人们注意到，与血液透析患者相比，腹膜透析患者获得相同血红蛋白水平，所需红细胞生成刺激剂（ESA）的剂量要小得多。这其中的原因包括腹膜透析患者ESA应答更好，残余肾功能下降速度较慢，而血液透析患者因红细胞破坏或导管血液凝固出现更多的慢性失血。
 
最近的全球数据显示，46%～62%的腹膜透析患者血红蛋白水平达到100 g/l～130 g/l，甚至有4%～12%的患者达到≥130 g/l。有假设认为，在ESA维持治疗贫血管理相对良好的腹膜透析患者中，罗沙司他的需求量可能更少。
 
最新研究：罗沙司他初始治疗腹膜透析患者 低剂量与标准剂量几乎相当
 
发表在《Kidney International Reports》的该项随机对照研究，旨在考察与罗沙司他基于体重的标准剂量（1.5～2 mg/kg）相比，低起始剂量（1～1.4 mg/kg）12周时能否达到相似的血红蛋白目标(≥100和≤120 g/l）。
 
这是一项为期12周的多中心、随机、平行对照、开放标签、试点临床研究，纳入了接受腹膜透析3个月以上的肾性贫血成年患者。
 
以1:1的比例，将参与者随机分配至标准剂量组（n=50）或低剂量组（n=50）。主要终点指标为第12周达到血红蛋白目标的患者比例。
 
两组的基线人口统计学和临床特征相似。在第12周，达到血红蛋白目标的患者比例没有差异，低剂量组和标准剂量组分别有26名患者（52%）和31名患者（62%）达到（P=0.31）。
 
从基线检查到第12周，两组的血红蛋白水平均显著升高；标准剂量组和低剂量组的血红蛋白水平变化中位数分别为5.0（0.0～14.3）g/l（P＜0.001）和6.0（-3.3～16.3）g/l（P=0.005）（组间P=0.581）。
 
这项研究表明，在腹膜透析患者中，罗沙司他起始剂量较低也可以达到与标准剂量相似的血红蛋白目标。
 
低剂量方案剂量调整和消耗较少 或是更平稳且更划算的策略
 
这项为期12周的开放标签、随机对照研究，首次对不同罗沙司他给药方案进行了比较，仅涉及腹膜透析患者。
 
在这项研究中，从ESA换药为罗沙司他的受试者中，标准剂量组和低剂量组达到血红蛋白目标的患者比例相似。第12周时，两组的血红蛋白自基线时的平均变化无显著差异。
 
罗沙司他与血红蛋白的量效关系，已经多次报道。在该研究中，腹膜透析患者的贫血管理良好，与血液透析患者相比，基线时ESA的剂量相对较低。这就是为什么低剂量组患者可以像标准剂量组患者一样，实现较高比例患者血红蛋白达标和应答率。这一线索表明，初步研究验证，低剂量方案可能适用于更多腹膜透析患者。
 
值得注意的是，尽管两组达到血红蛋白目标的患者比例相当，但低剂量组患者在第8周和第12周血红蛋白＜100 g/l的可能性更大。不过这一发现不应视为对低剂量方案的异议，有以下几个原因：
 
首先，根据预设基于血红蛋白应答的剂量调整原则，研究人员发现，标准剂量组的罗沙司他剂量显著减少。在一项涉及透析患者的Ⅲ期临床研究中，一组实施了与上述研究标准剂量组相同方案的患者，报告在第5周罗沙司他剂量减少0.5 mg/kg。研究人员认为，低剂量组进行剂量调整和消耗较少，可能是更平稳且更划算的策略。
 
第二，研究人员不能排除当前不当的剂量调整策略。在血红蛋白水平为120～130g/l时，无论血红蛋白变化是＞10 g/l，还是≤110 g/l，都推荐减少药物剂量。该方案导致一些个体的血红蛋白水平从峰值迅速降低，即使在低剂量组也是如此。
 
第三，最近的荟萃分析表明，在非透析依赖CKD人群中，与ESA相比，标准剂量的罗沙司他治疗可能会增加严重不良事件发生率。
 
综上所述，应开展更多不同的和长期干预性研究，以考察不同初始剂量方案和剂量调整策略纠正贫血的有效性和安全性。
 
此外，在12周期间，研究人员发现两组的总胆固醇和高密度脂蛋白水平均呈显著下降趋势，标准剂量组的甘油三酯水平呈下降趋势。这些发现再次证明，罗沙司他对新陈代谢有一定益处。既往的一项研究甚至显示，在27周的随访中，脂质组的4种成分呈下降趋势，表明罗沙司他对脂质的影响可能会延长。
 
就实际临床意义而言，该项研究表明，罗沙司他较低起始剂量就可以有效让血红蛋白达标，且剂量调整和消耗较少。这一发现表明，临床状态稳定的腹膜透析患者，罗沙司他以较低剂量初始治疗似乎可行。
 
（选题审校：何娜  编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）