导语：免疫治疗出现后不断攻城略地，一方面，给越来越广泛的患者群体带来生存希望，另一方面，越来越有的放矢精准出击。借国际肺癌关注月这个契机，人民卫生出版社特别邀请到了北京医院肿瘤内科主任李琳教授，就“盘点肺癌内科诊疗重要变化”这一话题展开系列讨论。本期为第2篇内容——免疫治疗惠及患者更广泛 出击更精准。后续将推送第3、4篇内容，敬请关注优医迈公众号推文。

肺癌免疫治疗是这几年蓬勃发展的新的治疗方法。对于肺癌免疫治疗，应用人群以驱动基因阴性人群为主。对于驱动基因阳性的患者，首选靶向治疗，免疫治疗效果相对较差，是会放到靠后（来使用）的一个治疗手段。

对于驱动基因阴性患者，既往通常以化疗为主，这几年免疫治疗进行了一系列的研究。从国际上对进口的帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗等等一系列的研究数据（来看），从晚期肺癌患者的后线（治疗）到一线（治疗），包括现在的局晚和早期肺癌的一些数据，均显示免疫治疗有非常好的获益。

上述都是国际进口的PD-1/PD-L1的一些研究情况。这几年，国产的PD-1/PD-L1（也取得了）新的进展，在晚期肺癌中也取得了非常好的数据。同时，这些免疫治疗药物价格也大幅降价，让普通老百姓能够用得上。尤其，还有一部分药物，在一些适应症上得到了医保的获批。

所以，这首先已经让我们看到，免疫治疗真的来到了（民众）的身边，能够服务中国的肺癌患者。

在这个过程当中，对晚期肺癌患者（的研究），都是从后线到一线。现在，中国晚期肺癌一线治疗的适应症，无论是国产还是进口药物，都有获批。这个过程当中，我们发现，在PD-L1高表达人群中，使用PD-1单药，取得的效果就好于传统的含铂两药化疗方案。同时再往前推，我们看到局晚的数据，同步放化疗；或者对于中国的局晚患者，序贯化、放，然后给予免疫治疗，也能获得非常好的疾病无进展生存和总生存获益。

这些年，更多新的（研究）进展，将免疫治疗推到了早期能手术的患者，或者手术具有一定困难的患者，就是常说的新辅助治疗。新辅助，原来可能是给患者用化疗方案，但效果并不好。有了免疫治疗以后，在原来化疗的基础上再联合免疫，甚至有的时候单用免疫治疗，就能够使病灶得到明显地缩小，使原来切起来比较困难，可能要做全肺切，现在能够缩小切除范围，使原来不能切的变成可切。而且，现在切下来的病灶，可以看到有的残存的肿瘤细胞非常少。更多的研究（在探索）让把早期本来就可切的病人，也用上免疫治疗，让机体的免疫细胞发挥作用，未来术后复发转移能明显地下降。所以，在早期患者中，免疫治疗也取得了非常好的数据。当然，指南的获批还要有一个过程。但是无论国际还是国内的药物数据，均初步显示了非常好的疗效。所以，免疫治疗覆盖了肺癌治疗的全线。在肺癌的整个治疗过程当中，可能都会用到免疫治疗。

免疫治疗整个发展过程当中，随着经验的积累，更加关注一些特殊人群，如基因突变患者。这类患者到底能不能用免疫治疗呢？首先，第一点是明确的，即驱动基因阳性患者首选靶向治疗，效果更好。那么，在靶向治疗失败之后，免疫治疗能否起到作用呢？这方面的探索还是非常多的。在今年的欧洲临床肿瘤学会年会（ESMO）、世界肺癌大会（WCLC）上，看到一些小样本数据的介绍。在TKI靶向治疗失败之后给予化疗联合免疫治疗的一个小样本研究显示，有效率能够达到甚至40%多。当然，该研究例数非常少。此外，（类似的）三期临床研究KEYNOTE 798研究数据尚未最后公布，不过值得期待。所以，对于这样特殊的驱动基因阳性患者的免疫治疗，大家一直很期待，也在探索当中。

另外一个也非常关注的特殊人群，就是老年人。北京医院作为一个国家老年疾病中心，老年人群也是（我们）努力去给予治疗的一个特殊人群。因为在老年人群肺癌本身就是一个高发疾病，老年人群又合并多种疾病，相当一部分患者可能无法进行原来传统的化疗。现在有了免疫治疗以后，对于老年人群的疗效和安全性到底怎样？这几年的一些研究探索，也给出了许多答案。一项来自大型临床研究数据的亚组数据分析显示，无论是用65岁，还是70岁，甚至75岁cut-off值去区分老年人群，进行数据分析的时候，老年整体人群存在获益。在今年的WCLC上，一项回顾性分析比较了3组人群，即75岁以上老年患者、50～75岁患者以及相对年轻的50以下患者，显示总体疗效相当。而且，对于大于75岁的老年人群，免疫治疗的安全性也非常好。所以，免疫治疗给老年患者带来了更多生的希望。

除此之外，对于免疫治疗的精准人群也进行了更多地探索。免疫治疗并不是对所有的群可能都有效，到底哪部分人群有效或者效果更好呢？哪些人群可能免疫治疗会出现超进展呢？对于这样Biomarkers（生物标志物）的筛选，我们一直在努力探索。到现在，我们会认为，PD-L1以及肿瘤突变负荷（TMB）是相对比较明确的Biomarker。但是，这两个Biomarkers并不能把获益人群非常好地筛选出来。在这个过程当中，大家（进行了）更多的努力和探索。其实，（不同于靶向治疗）是单一驱动基因的一条信号传导通路，免疫治疗涉及到人体的免疫细胞、免疫微环境，有宿主的相关方面因素参与其中，使得筛选免疫治疗（适宜）人群这方面的探索更为不容易。

所以，这些年来，ASCO、WCLC、ESMO会议上，很多研究也在进行Biomarker的一个探索，大家希望通过各种途径去把免疫治疗优势人群筛选出来。同时也希望能够找到，能让我们提前预测免疫不良反应，或者说把免疫治疗可能带来更多超进展或者不良预后结局的因素筛选出来，比如LKB1、STK11等等一些基因。这些研究还都处于初期探索，现在都是一些小样本的报道，但是大家一直在做这方面的努力。

再有，任何一个治疗都有耐药性的问题，关于免疫耐药问题，也是大家一直在努力（探索的方向）。在这几个大的世界级会议上，也有非常多关于耐药方面探索的研究。