孔灵菲教授:长期咳咳咳?了解一下变应性咳嗽与真菌相关性咳嗽
2021-05-19
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咳嗽是呼吸科门诊就诊患者第5位的主诉[1],而长期、频繁、剧烈的咳嗽给患者造成不可忽视的影响:可导致胸痛、影响睡眠、注意力不集中、生活质量受损,有时会引起心理问题[2]。随着人们对咳嗽症状的重视而不断进行研究,目前已基本明确咳嗽的常见病因,并且国内外针对各种类型的咳嗽也先后制定了一系列诊治指南[3-5]。但仍有部分慢性咳嗽患者仍不能得到明确的病因诊断和有针对性的诊治。
 
慢性咳嗽原因较多,根据我国从2009年至2010年多中心研究[6]显示,慢性咳嗽常见病因依次为咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)(32.6%)、上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome,UACS)(18.6%)、嗜酸性粒细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis,EB)(17.2%)、变应性咳嗽(atopic cough,AC)(13.2%)、胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux-related chronic cough,GERC)(4.6%)和不明原因的慢性咳嗽(unexplained chronic cough)(13.7%)等。近几年日本学者针对不明原因的慢性咳嗽做了大量的研究,其中包括变应性咳嗽和真菌相关性慢性咳嗽(fungus-associated chronic cough,FACC)。
 
一、变应性咳嗽:病因、诊断与治疗
 
1.变应性咳嗽的定义:变应性咳嗽是由Fujimura等[7]于1992年首次提出并且定义的一种疾病诊断,我国2005年咳嗽指南对变应性咳嗽给出了定义,2015年咳嗽指南修订为:临床上某些慢性咳嗽患者,具有特应质,痰嗜酸性粒细胞正常,无气道高反应性,糖皮质激素及抗组胺药物治疗有效,将此类咳嗽定义为变应性咳嗽。我国所定义的变应性咳嗽与日本定义的区别在于除外了嗜酸性粒细胞性支气管炎这一部分,而根据日本Fujimura等[8]在Hokuriku地区所进行的流行病学调研结果:变应性咳嗽在慢性咳嗽患者中的比例为35.8%,远高于我国变应性咳嗽在慢性咳嗽中的比例,这是可以解释的。
 
2.变应性咳嗽的病因与机制:变应性咳嗽的病因仍未明确,推测可能一方面与环境暴露刺激或吸入过敏原,如蘑菇芽孢、真菌、螨虫等,致咳嗽反射敏感性增加有关[9];另一方面显示非嗜酸性粒细胞气道炎症,如中性粒细胞可能参与变应性咳嗽发病[10]。在变应性咳嗽病理机制方面目前有以下进展:①Suzuki等[9]的相关研究表明,HLA-DR等位基因与变态反应发生相关,HLAⅡ类分子和蘑菇孢子变应原间不同的相互作用来调节变态反应,从而导致咳嗽反射敏感性上调;②Shirai等[11]的研究显示,变应性咳嗽患者外周血中(与正常对照组相比)有一个显著转向Th2表现型,但比哮喘患者偏转程度低;③Fujimura等[12]的研究显示,变应性咳嗽患者中心气道黏膜活检有大量嗜酸性粒细胞浸润,但其能反应外围气管细胞浸润特点的支气管肺泡灌洗液中却未能查到嗜酸性粒细胞,这与嗜酸细胞性支气管炎的外围气道嗜酸细胞浸润显著不同[13];④变应性咳嗽患者最根本特征之一即咳嗽反射敏感性增高,很多气道神经受体可受刺激的影响,人类气道感觉神经末梢受体(瞬时受体电位和C纤维)被认为与慢性咳嗽病理生理有关[14]
 
3.变应性咳嗽的诊断:变应性咳嗽在临床上常表现为慢性刺激性干咳,多为阵发性,咳嗽在白天或夜间,油烟、灰尘、冷空气、讲话等容易诱发咳嗽,常伴有咽喉发痒。变应性咳嗽的诊断如下:
 
(1)慢性咳嗽,多为刺激性干咳。
(2)肺通气功能正常,支气管激发试验阴性。
(3)诱导痰嗜酸性粒细胞不增高。
(4)具有下列指征之一:①有过敏性疾病史或过敏物质接触史;②变应原皮试阳性;③血清总IgE或特异性IgE增高;④咳嗽敏感性增高。
(5)抗组胺药物和(或)糖皮质激素治疗有效。

 
4.变应性咳嗽的鉴别诊断:针对变应性咳嗽的鉴别诊断,Nlimi主要根据以下特征与几种常见的过敏性气道疾病相鉴别,见表1[15]
 
表1 变应性咳嗽、嗜酸性粒细胞性支气管炎、咳嗽变异性哮喘和典型哮喘的主要特征及区别

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5.变应性咳嗽的治疗:我国咳嗽指南(2015年版)[16]指出变应性咳嗽对糖皮质激素或抗组胺药物治疗有效,吸入糖皮质激素治疗4周以上,初期可短期(3~7天)口服糖皮质激素。近几年针对变应性咳嗽的治疗在国内外有进行小样本的研究,H1受体拮抗剂如氯雷他定、依匹斯汀[17]等对咳嗽症状改善显著。当H1受体拮抗剂治疗效果不明显时可改用或加用糖皮质激素。有文献报道Th2细胞因子抑制剂:如甲磺司特可能治疗变应性咳嗽有效[18]
 
二、真菌相关性咳嗽:定义、诊断与治疗
 
1.真菌相关性咳嗽的概述:真菌在环境和人体中均存在,但真菌一般不致病,除非为免疫妥协宿主。然而真菌也同花粉、螨虫等一样,也是许多变态反应性疾病的过敏原,如变应性鼻炎、变应性皮炎及一些呼吸道疾病[19](变态反应性支气管肺曲霉菌病[20]、嗜酸性粒细胞性肺炎[21]、过敏性肺泡炎[22]、真菌过敏性哮喘[23]等)。
 
随着一些因接触真菌所致的变应性咳嗽病例的发现,2002年,日本学者Fujimura等第一次报告了因反复接触担子菌门真菌(Basidiomycetous,BM)而对其过敏导致诱导痰中嗜酸性粒细胞增多的慢性咳嗽病例[24],并开始对141例慢性干咳患者的咽拭子进行真菌培养的研究[25]。结果显示,担子菌阳性率为6.4%,相比非咳嗽人群的咽拭子培养结果中担子菌的罕见,故学者们怀疑慢性干咳人群的担子菌阳性结果并不是环境真菌污染所致。这些慢些咳嗽患者中有变应性咳嗽、咳嗽变异性哮喘,并且Fujimura等在2004年先后报告了应用两性霉素B[26]和伊曲康唑治愈咽拭子培养担子菌阳性的病例,故真菌相关性慢性咳嗽开始被重视起来。日本报道了真菌(担子菌)定植作为变应原引起的慢性咳嗽(FACC),抗真菌治疗有效。其他国家有无真菌相关性咳嗽尚待证实。
 
2.真菌相关性咳嗽的定义:2011年,真菌相关性咳嗽以一个新的慢性咳嗽概念被介绍于众[27,28],其定义为诱导痰有担子真菌定植的、可被抗真菌药物治疗的慢性咳嗽[29]。FACC目前可分为三种类型[29]:①单纯担子菌定植者;②对担子菌过敏者真菌过敏性咳嗽(allergic fungal cough,AFC);③担子菌定植和(或)对担子菌过敏,并除外其他类慢性咳嗽,如CVA、AC、UACS、GERD。
 
有研究证实,担子菌定植可加重慢性咳嗽临床症状[30]。痰中担子菌的培养[31]与常见真菌过敏原曲霉菌相比,可能需要更长时间(通常约需要10天),且因培养出的真菌鉴别主要靠分生孢子的形态学特征,但因担子菌存在不具有分生孢子或子实体的丝状形态,故可能被误以为是“菌丝体、菌丝”或“未知”。因而环境中蘑菇孢子的识别对于慢性咳嗽的进一步认识显得尤为重要。
 
烟管菌(Bjerkanderaadusta,B. adusta)是一种担子菌门木腐菌,因其令FACC患者对其过敏[31],使咳嗽症状恶化而引起人们的关注。烟管菌常生长于潮湿的秋天,可是近来研究表明[32],烟管菌可生长于4~37℃的马铃薯葡萄糖培养基或沙保鲍葡萄糖培养基(Sabouraud’s dextrose agar,SDA),可产生成为节孢子的无性孢子,其强调节孢子以某种方式定植于人类喉部、在温暖的人体中增殖,产生与季节无关的可致慢性咳嗽的过敏原。有研究结果[34]指出,在FACC患者中咳嗽反射敏感度升高与烟管菌定植阳性结果之间有关系,也提出该亚型是一种更为难治的类型
 
3.真菌相关性咳嗽的临床表现与诊断:日本学者对AFC的临床特征总结如下[36]:①伴有喉部刺激感(a sensation of irritation in the throat,SIT)或喉部黏痰感(sensation of mucus in the throat,SMIT),病程达8周以上;②没有喘息、呼吸困难、咯血或胸膜炎,体格检查中没有异常分布的呼吸音;③环境真菌担子菌,尤其是烟管菌阳性;④以下三种检查至少有一种阳性:烟管菌快速皮肤试验、支气管激发试验和淋巴细胞刺激试验;⑤经相当长时间(大约至少10周)的抗真菌药物治疗后咳嗽症状完全消失;⑥反复出现的咳嗽症状;⑦外周血嗜酸性粒细胞、总IgE和诱导痰嗜酸性粒细胞升高(非必要);⑧FEV1、FVC和FEV1/FVC正常;⑨咳嗽敏感性正常或轻微增加;⑩支气管舒张试验正常。
 
Mariko Yamaura等[32]的研究中,采用F3/B3引物即可检测到与FACC相关的烟管菌,且该种检测烟管菌的方法的特异性已被PCR证实,本研究结果提示,担子菌培养阳性的患者中42.86%因烟管菌阳性被诊断为FACC。抗真菌治疗研究证实烟管菌阳性者需更长的抗真菌治疗疗程,这也提示了烟管菌的存在可能是慢性咳嗽过敏方面难治性的因素之一[33]。日本Sautour等[34]报道在户外样品中,烟管菌是第三种最常见的真菌(8%),在夏季尤为普遍,也是法国医院中成人血液科(13%)和小儿血液科(11%)第三和第四位最常见的真菌。
 
4.真菌相关性咳嗽的治疗:中枢敏感化,包括异常的喉部感觉,被认为是目前慢性咳嗽的潜在的机制[14]。最近的研究表明,在慢性咳嗽患者中一种特定的喉部感觉异常SMIT与真菌定植有关。这也可帮助我们鉴别FACC与普通慢性咳嗽患者。有研究表明,低剂量伊曲康唑不能完全改善慢性难治性咳嗽患者的咳嗽症状,但SMIT可被完全治愈[35]因此,在FACC患者中SMIT可与咳嗽一同因抗真菌治疗有效
 
Ichinose等报道了亚洲沙尘能使小鼠的肺嗜酸性粒细胞增多症恶化,且发现从Kobayashi等提供样品中分离出的烟管菌能导致小鼠支气管灌洗液中嗜酸性粒细胞大量聚集。上述研究提示,当某些诱发支气管壁嗜酸性粒细胞浸润的担子菌定植在患者的气道中时,FACC的治疗策略不仅应着重消除真菌定植,还应该强调抑制嗜酸性粒细胞导致的气道炎症
 
171名慢性咳嗽患者,诱导痰中检测到担子菌的39名中,其中21名同意并纳入该研究,随机分为10例治疗组(伊曲康唑50mg/d,2周)和11例对照组(盐酸氨溴索45mg/d,2周),通过评价咳嗽症状量表和辣椒素敏感性试验来观察疗效。结果伊曲康唑组与对照组有显著差异(P<0.001)。结果显示,口服低剂量伊曲康唑(50mg/d)2周对诱导痰担子菌阳性的慢性咳嗽患者有一定疗效[29]
 
目前所进行的研究中利用已有的抗真菌药物,如两性霉素B[36]和伊曲康唑[29]等治疗真菌相关性咳嗽,根据咳嗽症状评分量表(莱斯特评分LCQ、咳嗽积分和视觉模拟评分等)、与咳嗽相关的喉部感觉问卷C-LSQ和辣椒素敏感性试验来评估治疗是否有效,但针对FACC尚未形成统一共识。
 
FACC的识别为使用抗真菌药物作为一种新的治疗策略提供了可能。抗真菌治疗在很大程度上改善患者症状的同时,也消除了定植的担子菌,并阻止其引起慢性咳嗽的过敏反应。因此,推荐原因不明的慢性咳嗽患者检测支气管标本中的担子菌
 
未来的挑战是评估真菌相关性咳嗽潜在的临床群体,在真菌相关性咳嗽患者的痰样里直接检测烟管菌快速定量实时的PCR技术,研究新型直接针对担子菌,尤其是烟管菌的抗真菌药物。
 
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作者介绍
孔灵菲 教授、主任医师、博士生导师

呼吸与危重症医学科教授、主任医师、博士生导师。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组委员,辽宁省变态反应学会副主任委员,辽宁省呼吸病学会委员,中国哮喘联盟辽宁分会负责人,中国哮喘联盟网站栏目主编。1983年毕业于中国医科大学,1993年获得医学博士学位,2000年留学日本札幌医科大学。从事内科临床工作30余年,一直工作在医疗、教学、科研以及突发公共卫生事件(非典、甲流等)患者救治的第一线,诊治了许多呼吸科复杂的疑难重症。擅长对支气管哮喘、慢性咳嗽、慢性支气管炎、肺气肿、肺心病、支气管扩张、间质性肺疾病、过敏性疾病、肺栓塞、复杂的肺部感染的诊治,对肺部结节与肿瘤的鉴别及诊治。


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参考资料

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿

作者:孔灵菲教授,中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科教授;李娟

编辑:环球医学资讯常路

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