67岁女性，维持性血液透析9年，反复左上肢血栓6年，加重1个月。如何诊治？

女性，67岁。

主诉

维持性血液透析9年，反复左上肢血栓6年，加重1个月。

现病史

9年前因“慢性肾盂肾炎，尿毒症”，予以规律血液透析。每周3次，每次4小时，普通肝素抗凝。6年前左前臂红肿疼痛、动静脉瘘（AVF）局部震颤减弱，伴发热，体温38.3～38.5℃。行AVF血管彩超发现瘘后血管内血栓形成。于外院行取栓术＋AVF成形术（原AVF上方），使用情况良好。3年前左上臂再次出现红肿热痛，局部及全身伴随症状同前。自服头孢类抗生素后出现全身皮疹、高热40～43℃。血压一过性降至80/50mmHg，随后发现左侧AVF震颤消失。皮疹加重至剥脱性皮炎，考虑为“药物过敏”。约2周后恢复。于外院再次行取栓术＋AVF成形术。新AVF成熟后，血流速可达280～300ml/min。遂规律服用华法林，维持INR在1.5～2.0。1年前发现左侧AVF震颤转变为搏动感。AVF血管彩超示：瘘后血管主干内血栓形成，分叉血管仍通畅，同时发现血小板计数76×10⁹/L。由于透析中的血流速仍能达到280～300ml/min，患者不愿重复手术。1个月前发现左侧AVF搏动感消失，局部红肿疼痛，伴发热38.3℃。近1个月体重减轻2kg。

既往史

否认深静脉血栓病史。否认冠心病及心律失常病史。否认糖尿病病史。否认反复皮肤紫癜、消化道及颅内出血等出血病史。家族内无反复血栓病例。无妊娠合并症。

入院查体

一般情况可。心、肺、腹部查体未见明显异常。左上肢AVF搏动感消失，局部红肿，触痛（＋）。

辅助检查

血常规：HB 105g/L，PLT 80×10⁹/L。 尿常规：尿蛋白（＋），亚硝酸盐（－），尿白细胞5/HP，尿 RBC 0～2/HP，尿糖（－）。 尿蛋白定量 0.65g/24h。 SCr 556μmol/L，BUN 16.7mmol/L，ALB 31g/L，cTnI 0.02μg/L，TG 7.36mmol/L，TC 9.9mmol/L，HDL-C 0.85mmol/L，LDL-C 4.25mmol/L；ANA、抗ds-DNA和ENA谱、ACL及狼疮抗凝物均阴性；肿瘤标记物（－）；PT 10.1秒，FDP及D-二聚体水平上升。AVF血管彩超：瘘后血管内血栓形成。浅表淋巴结超声未见异常。PET-CT未见异常。心电图示窦性心律，电轴不偏，未见ST-T改变。

初步诊断

慢性肾盂肾炎   慢性肾脏病5期   维持性血液透析   动静脉瘘后血栓形成

血小板减少症

诊断思路和临床诊治经过

患者老年女性，慢性病程，临床主要表现为动静脉瘘后反复血栓形成并伴血小板减少。患者发病年龄晚，无血栓栓塞相关家族史，考虑获得性易栓症。可能原因：①抗磷脂综合征：患者无相关妊娠合并症病史，抗磷脂抗体阴性，可除外；②肿瘤性疾病：患者近期出现消瘦及体重下降，但肿瘤指标未见异常，浅表淋巴结及PET-CT未见异常，故考虑瘤栓导致的栓塞可能性小；③心律失常：患者无心房颤动等心律失常病史，ECG示窦性心律，心律失常导致的心内栓子脱落造成的血栓栓塞可除外；④肝素诱导的血小板减少症：结合患者长期血液透析，应用普通肝素抗凝，血常规见血小板减少。遂检查抗肝素血小板4因子（H/PF4）抗体为阳性，故考虑肝素诱导的血小板减少症（Ⅱ型）诊断可能性较大。

入院后停用肝素，透析中予以阿加曲班抗凝治疗，并行颈内静脉长期管置入术＋右侧AVF成形术。此后患者血透顺利。

最终诊断

慢性肾盂肾炎   慢性肾脏病5期   维持血液透析   动静脉瘘后血栓形成   颈内静脉长期管置入术后

肝素诱导的血小板减少

讨论

本病例为血液透析患者发生肝素诱导的血小板减少症。易栓症是由于抗凝蛋白、纤溶蛋白等遗传性缺陷或因存在获得性血栓形成危险因素而易发生血栓栓塞的一类疾病，近似高凝状态，主要分为遗传性易栓症及获得性易栓症。本例患者反复出现血栓形成，发病年龄晚、无家族遗传史，考虑为获得性易栓症。对于应用肝素的血透患者而言，高凝的直接危险因素之一是存在抗H/PF4抗体。肝素可与PF4结合形成复合体，此复合体再结合IgG形成了肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）抗体，HIT抗体通过IgG与血小板相结合，从而造成了血小板与血小板之间的聚集。由此引起血小板减少症以及血栓形成，也就是Ⅱ型HIT。

HIT是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症，主要表现为血小板减少、血小板激活和血栓形成。HIT死亡率高（约18%），5%的患者需截肢。合理的治疗可减少发病率和死亡率。HIT的主要临床表现包括血栓形成、肝素诱导的皮肤损害、急性全身反应、失代偿性弥散性血管内凝血。HIT分为2型：Ⅰ型最常见，主要发生在初次使用普通肝素（UFH）治疗后的4天内。发生率10%～20%；通常认为是由大剂量肝素引起血小板和纤维蛋白原结合而导致的一种轻微的血小板减少症，血小板计数通常>100×10⁹/L，属非免疫系统介导反应，表现为血小板计数一过性轻微减少，随着继续应用肝素治疗，血小板计数将会逐渐上升，预后多较好；Ⅱ型HIT亦称肝素诱导的血小板减少和血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis，HITT）自体免疫反应，表现为明显的血小板减少（<100×10⁹/L），其持续时间较长，可引起四肢血管闭塞或危及生命的动、静脉血栓栓塞。虽不常见，但较严重。

北京大学第一医院肾内科研究了147例维持血液透析患者，检测了血清中抗H/PF4抗体。研究发现11.5%的患者抗H/PF4抗体阳性，抗H/PF4抗体阳性的患者其发生动静脉血栓的风险显著高于抗体阴性的患者。提示抗PF4抗体可能是维持血液透析患者发生动静脉血栓的危险因素。Lee等研究发现血透患者抗H/PF4抗体阳性率明显高于正常人群（8.8%对0，P<0.05），且抗H/PF4抗体阳性的血透患者血管通路堵塞年发生例次明显高于抗体阴性者。有研究提示抗H/PF4抗体阳性的病人全因死亡率比抗体阴性的病人显著增高（HR 2.47，P=0.03），心血管事件死亡率也显著增高（HR 4.14，P=0.02）。 值得注意的是，长期使用肝素抗凝的维持性血透患者，其产生抗H/PF4抗体的百分比不高，可能与终末期肾衰竭患者表现的尿毒症相关的免疫应答迟钝有关。但是透析患者因炎症、内皮功能受损及血小板活性增加，较易出现临床症状。

治疗上对于高度怀疑或确诊的HIT患者，应立即停用肝素类药物，同时予其他抗凝药物替代治疗。抗凝药物应选择不易诱导产生HIT抗体或与HIT抗体无交叉反应，对预防或治疗血栓安全有效的药物，如凝血酶抑制物与Ⅹa因子抑制物。ERA-EDTA指南指出HIT患者可采用水蛭素、枸橼酸或肝素类似物抗凝（证据水平：A级）。因此对于本例患者我们停用肝素，透析中换以阿加曲班替代抗凝治疗，效果较好。

学习要点

1.重视维持血液透析患者中血栓出现与血小板下降的现象，可检测抗H/PF4抗体，除外HIT可能。

2.对于高度怀疑或确诊为HIT患者，应立即停用肝素类药物，可应用水蛭素、枸橼酸或肝素类似物抗凝。