导语：目前国内已有六种PD-1抑制剂上市，每一个都是独特的存在。但既然同为PD-1抑制剂家族成员，就决定了肯定有相同点。人民卫生出版社特别邀请到了北京清华长庚医院药学部主任毛乾泰教授，就“从化学结构透视各PD-1抑制剂有效性安全性异同”这一话题展开系列讨论。本期为第2篇内容——六种PD-1抑制剂皆为IgG4抗体药物。后续将推送第3、4篇内容，敬请关注优医迈公众号推文。

国内上市的这六种PD-1抑制剂，它的作用机理，大部分都是相同的。所谓的PD-1，当然就是通过阻断PD-1跟PD-L1结合的一个通路，重新启动免疫系统，来达到抑制肿瘤进展的作用效果。

在人体T细胞表面的PD-1分子，通过跟PD-L1这个部位的结合，启动免疫刹车（发挥）作用。肿瘤为什么会无限制地发展，就是因为免疫细胞无法辨识出肿瘤细胞是外来的。所以，通过PD-1的抑制性结合，就可以重新（放开）所谓的免疫刹车，正常的免疫系统可以辨识出它是一个不正常发展的细胞，达到杀灭肿瘤的作用。

其实PD-1抑制剂还有另外一个主要的相同点，它们都有（相同的）主要结构。为什么会谈到这个问题呢？这个要从抗体（来谈起），因为免疫反应会造成抗体类似物（生成）。

PD-1抑制剂都是基于IgG4抗体进行的药品研发。人体内的血清免疫球蛋白，有五种抗体：第一个IgA、第二个IgD、第三个IgE、（第四个）IgG、第五个IgM。其实，这其中IgG的血清浓度最低，但它半衰期最长。IgG本身又分为四个亚型，包括从IgG-1到IgG-4。这四种的基本结构非常相似，但它们（在血清中）的含量不同：IgG-1大概占60%，IgG-2占25%，IgG-3占10%，最低的是IgG-4，只占5%。

与其他IgG相比，虽然IgG4占比最低，但它半衰期最长。所以，它还有另外一个特性，就是对其他FcγR亲和力比较低，相对不会引起抗原依赖细胞毒性作用和补体依赖细胞毒性作用。所以，当要开发这一类免疫治疗抑制剂时，就会首选这一类抗体来做研发。另外，它还有一个优势，因为它的生物学特性，相对不会引起补体和细胞活化。

但是，IgG有一个缺点，它的结构不那么稳定，造成整个细胞结构会发生Fab臂交换，导致重链区的一些氨基酸发生变化。但是，有这样一个变化也没有关系，只要经过相关的修饰，IgG抗体的不稳定性就会（降低），可以增加研发出来抗体的稳定度。目前修饰的位置在S228的一个区域，也就是丝氨酸的部分。纳武利尤单抗跟帕博利珠单抗，都是对S228位（进行了）基因修饰。替雷利珠单抗，则是对Fc段的一个基因（进行了）修饰。

无论如何，虽然这六个PD-1抑制剂的基本架构相同，但是它有一些部分的结构是不同的，就是因为跟基因修饰的程度有关。

所以，在不同的一个结构之下，引起PD-1跟受体结合的位点，或是它的亲和力，或者是它与受体（重叠）的面积（不同），会造成免疫抗原性程度不同。

所以，这些抑制剂在临床上的疗效有差异，还有在安全性上也有差异。