一、产超广谱β-内酰胺酶的微生物

超广谱 β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase，ESBL）是一类使细菌对大多数β-内酰胺类抗菌药物（包括青霉素类、头孢菌素类和单环内酰胺氨曲南）产生耐药性的酶，具体分为TEM型、SHV型、OXA型和CTX-M型β-内酰胺酶。

1.流行病学

产ESBL的肠杆菌科细菌在世界各地都有报道，不同医院和不同国家具有不同的患病率，单个医疗机构的ESBL阳性分离株出现率高时，其更可能和单一ESBL类型有关。暴发既可由产ESBL单菌株导致，也可由不相关菌株携带的ESBL单质粒导致。耐药菌株或质粒可能在当地的几家医院中导致问题或累及较大的地理区域。尽管产ESBL病原菌导致的医院感染和社区获得性感染日益增多，院内传播的实际风险有限，单中心研究发现产ESBL大肠埃希菌的院内传播率稍高，为4.5%（接触40例明确携带耐药菌株患者的88例接触者中有4例传播），而产ESBL肺炎克雷伯菌的院内传播率为8.3%（接触8例明确携带耐药菌株患者的24例接触者中有7例传播）。

2.危险因素

发生产ESBL病原体定植或感染的危险因素包括：①住院时间；②ICU中停留时间；③中心静脉或动脉导管；④腹部急诊手术；⑤存在胃造口管或空肠造口管；⑥肠道定植；⑦低出生体重；⑧抗菌药物使用史；⑨曾居住在具备医疗条件的护理机构；⑩病情危重；⑪使用导尿管；⑫使用呼吸机；⑬血液透析。

3.治疗

对于产ESBL病原体引起的严重感染，目前唯一确切的抗菌药物为碳青霉烯类抗菌药物，例如亚胺培南、美洛培南。抗菌药物选择错误可能增加死亡风险。无论采用亚胺培南抑或美洛培南，患者的生存率和细菌清除均有显著改善。亚胺培南和美洛培南的疗效无明显差异。两者之间的选择主要根据药物的毒副作用。例如，患者存在癫痫发作或妊娠时宜选用美洛培南，因为亚胺培南可能有中枢神经系统毒性，且对妊娠的安全性未知。在肾功能正在改变或受到损害的情况下，美洛培南可能也更容易调整剂量。

头孢菌素类：即使产ESBL病原体在体外对头孢菌素类抗菌药物敏感，此类抗菌药物，包括头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松或头孢吡肟仍可能对产ESBL肺炎克雷伯菌导致的重症感染无效。治疗无效可能与接种效应有关，即尽管体外药敏试验结果提示敏感，但是，MIC随接种量的增加而显著增加。

4.预后

产ESBL微生物感染患者往往死亡率较高、住院时间较长、住院费用较多，且临床和微生物学缓解率较低。死亡率增加很大程度上可能是归咎于无效的经验性治疗。使用碳青霉烯类抗菌药物治疗时的死亡率为3.7%，而抗菌药物选择错误时死亡率高达64%（11例中有7例死亡）。

有些感染或定植产ESBL细菌的患者在较长的时间中都会排出细菌。在42例存在产ESBL大肠埃希菌所致感染的患者中，5例患者在中位58个月后仍观察到持续性定植。

二、成人耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

1.流行病学

医院MRSA感染是指住院后超过48小时出现的MRSA感染，或者发生于医院外，但患者在过去12个月内有医院暴露史（如手术史、住院史、透析史或长期护理机构居住史）的MRSA感染。医院MRSA感染可引起重度侵袭性疾病，包括皮肤和软组织感染、血流感染和肺炎。事实上，无论是在三级医院还是社区医院中，MRSA都是手术部位感染的主要原因。美国包含24000多家医院血流感染的监测报告发现1995—2001年，MRSA分离株的占比从22%增加到57%。在全世界范围内，HA-MRSA流行率差异很大，斯堪的纳维亚半岛<1%，而在欧洲其他地区可高达40%。

MRSA是为数不多的几种通常与几乎所有类型的医院获得性感染相关的病原体之一。其部分原因可能在于MRSA能够在侵入性外部装置上形成生物膜，例如气管内导管、导尿管及血管内导管。生物膜有利于MRSA在这些物体表面生存和繁殖，延长微生物暴露于抗菌药物的时间，并促进抗菌药物耐药基因在微生物之间传播。

与感染甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（methicillin-sensitive staphylococcus aureus，MSSA）的患者相比，MRSA感染者的急性肾衰竭、血流动力学不稳定和长期呼吸机依赖的发生率更高，死亡率更高、住院时间更长且医疗花费更多。

2.危险因素

使用抗菌药物、长时间住院、入住ICU、血液透析、MRSA定植，接触MRSA定植或感染的患者均为MRSA感染的危险因素。

医院MRSA感染菌株最常见的传播途径是经由医务人员被污染的手传播给患者。ICU患者也可能从受污染的环境表面获得医院MRSA感染。MRSA定植者发挥着传播储存库的作用。MRSA可在住院患者、医务人员和健康个体的皮肤和鼻腔中定植（定植率可高达7%）。定植增加了MRSA感染的风险。定植可通过以下方式发生：①接触感染患者的污染伤口或敷料；②接触其他定植者的完整皮肤；③接触受到污染的无生命物体；④吸入鼻腔慢性携带者的飞沫。

前鼻孔是MRSA定植最常见的部位。鼻腔MRSA携带者在合并有鼻窦感染或上呼吸道感染的情况下更容易传播MRSA。大多数鼻腔定植者的其他完整皮肤部位上也有定植，包括手、腋窝、会阴和脐（婴儿中）。MRSA可能定植的其他部位包括外科创面、压疮、血管内导管和其他侵入性装置、咽部、痰、粪便和泌尿生殖道。被MRSA污染的表面可作为MRSA传播的来源。伤口感染或泌尿道感染者与其他部位MRSA感染者相比，培养阳性率更高。

3.治疗

万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、替考拉宁是治疗侵袭性MRSA感染的常用抗菌药物。

万古霉素是一种糖肽类抗菌药物，能够抑制细胞壁的合成。尽管MRSA分离株对万古霉素的敏感性呈总体下降，但万古霉素治疗各种侵袭性感染，包括菌血症、心内膜炎、肺炎和骨髓炎的临床经验最丰富，同时具有相对良好的安全性和良好的药代动力学，并且给药方便，因此仍然是治疗侵袭性MRSA感染的重要抗菌药物。需要说明的是，对于MSSA引起的菌血症和感染性心内膜炎，万古霉素的治疗效果明显不如β-内酰胺类抗菌药物。万古霉素的组织渗透能力差异较大，但取决于炎症的程度。万古霉素对骨骼、肺泡上皮衬液和脑脊液的渗透能力尤其有限。出现下列情况时应考虑替换万古霉素：①出现万古霉素引起的不良反应；②病原体对万古霉素不够敏感，并且临床反应差。

达托霉素是一种环脂肽类杀菌性抗菌药物，能够引起细菌细胞膜去极化。由MRSA或其他某些革兰氏阳性病原体引起的复杂性皮肤软组织感染（complex skin and soft tissue infection，cSSSI）及菌血症（伴或不伴心内膜炎）可考虑使用达托霉素。但是，由于达托霉素活性会受到肺泡表面活性物质的抑制，因此不适用于治疗MRSA肺炎。达托霉素的MIC在治疗期间可能升高，并且可能受到患者先前暴露于万古霉素的影响。已观察到暴露于万古霉素的金黄色葡萄球菌分离株，会表现出达托霉素的异质性耐药。因此，对于存在持续感染的患者，需要动态监测治疗前和治疗期间达托霉素药敏情况。达托霉素可引起周围神经病变和肌病，需要至少1周监测1次血清肌酸激酶；对于有肌病症状且肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）≥正常值上限5倍的患者，或无症状但CPK≥10倍正常值上限的患者，应停用达托霉素。达托霉素也可引起嗜酸性粒细胞性肺炎。当接受达托霉素治疗的患者出现新发的发热、肺部浸润和/或嗜酸性粒细胞增多时，应持续关注其达托霉素引起嗜酸性粒细胞性肺炎的可能性。

利奈唑胺是一种人工合成的抑菌性𫫇唑烷酮类抗菌药物，能够抑制核糖体的50S亚基上蛋白合成的启动。该药没有表现出与其他蛋白合成抑制药物的交叉耐药。利奈唑胺的作用机制，可能增强该药对产毒素（如Panton-Valentine杀白细胞素、α-溶血素和中毒性休克综合征毒素-1）菌株的抗菌有效性。利奈唑胺具有极好的组织分布，已被美国食品药品管理局批准用于治疗由MRSA引起的医院内肺炎及cSSSI，总体临床治愈率与万古霉素相当。利奈唑胺不良反应问题较为突出，包括血小板减少、贫血、乳酸性酸中毒、周围神经病变、5-羟色胺毒性及眼毒性。利奈唑胺能可逆地抑制单胺氧化酶；当该药与5-羟色胺能药物（尤其是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）一起给予时，可诱发5-羟色胺综合征。其中血小板减少在利奈唑胺的使用时间较长时以及用于终末期肾病的情况下发生频率更高，但是通常在停药后消退。周围神经病变和乳酸性酸中毒似乎在利奈唑胺长期给药的情况下发生频率更高，并且可能不会在停药后消退。

替考拉宁是一种糖肽类抗菌药物，其抗菌谱与万古霉素相同，有效性也与万古霉素相近，发生红人综合征、肾毒性和其他不良反应事件的比例明显低于万古霉素。另外由于替考拉宁的半衰期比万古霉素长，可以一天给药1次，并且给药时的输注速度可比万古霉素更快。但是美国FDA尚未批准使用替考拉宁。

三、耐万古霉素肠球菌（VRE）

1.流行病学

20世纪80年代，欧洲首次报道了VRE，2006和2007年美国医院获得性肠球菌感染中，万古霉素耐药已增加到33%。利用脉冲场凝胶电泳（pulsed field gel electrophoresis，PFGE）分析VRE感染和定植的研究发现单一的VRE克隆可在ICU内传播。另外，VRE菌株也可水平地将耐药性转移给无关的菌株。2种传播方式可在单个机构同时出现。绝大多数的VRE分离株是屎肠球菌（enterococcus faecium）。美国 49所医院 1995—2002年的24 179例院内血流感染中60%的屎肠球菌和2%的粪肠球菌分离株为VRE。NHSN的数据表明，2006—2007年，987株屎肠球菌分离株中有80%对万古霉素耐药，1497株粪肠球菌分离株中有6.9%对万古霉素耐药。VRE的传播由使用抗菌药物导致的选择压力、定植患者的比例、患者发生VRE定植/感染的风险较高和对预防措施的依从性所决定。

2.危险因素

发生VRE定植和感染存在一些危险因素。

（1）抗菌药物使用史：包括60家医院的126个ICU的研究发现VRE患者中万古霉素和头孢菌素使用率明显高于非VRE患者。

（2）环境定植：在ICU中，一旦有VRE定植患者的比例超过50%，发生VRE感染的风险就会显著增加。

（3）临床情况：收入ICU即为危险因素之一。其他包括住院超过72小时、严重的基础医学问题（需要透析的终末期肾病、癌症、移植受者），有创导管置入，包括动脉、静脉导管。

（4）暴露于受污染的表面：VRE定植患者病房床栏杆和床头柜可以污染医务人员的手套，通过接触受污染的环境表面而被污染的手套或手，能使VRE转移至未污染的环境表面，随后再由其他医务人员来触摸这些环境表面，从而进一步传播。与VRE感染患者相比，VRE定植患者引起的环境污染更严重。

3.治疗

耐万古霉素屎肠球菌分离株往往同时有高水平的β-内酰胺类和氨基糖苷类抗菌药物耐药性。相反，耐万古霉素粪肠球菌通常对β-内酰胺类药物敏感，利奈唑胺、达托霉素和替加环素对耐万古霉素粪肠球菌和屎肠球菌均有抗菌活性，而奎奴普丁/达福普汀仅有抗屎肠球菌活性，无抗粪肠球菌活性。美国FDA已批准利奈唑胺用于治疗VRE所致的感染，而之前获批使用的奎奴普丁/达福普汀已被取消批准。虽有个案报道，但利奈唑胺对心内膜炎治疗的效用尚不明确。VRE感染病例治疗方案选择需要结合感染性疾病的专业知识，仔细评估VRE分离株的耐药谱，针对各具体病例来评估治疗此类分离株的方法。

四、铜绿假单胞菌

1.流行病学

铜绿假单胞菌对多种抗菌药物天然耐药，并可在治疗期间获得对其他药物的耐药性。美国国家医疗保健安全网络（National Healthcare Safety Network，NHSN）2011—2014年 4500多所医院的医院获得性铜绿假单胞菌感染中多重耐药率如下：①呼吸机相关性肺炎为20%（2012年）；②中心静脉导管相关性血流感染为18%；③导管相关泌尿系感染为18%；④手术部位感染为4%。

与资源丰富地区相比，资源有限地区的耐药率似乎更高。2010—2015年来自50个资源有限国家的700多个ICU的导管相关菌血症的铜绿假单胞菌分离株对阿米卡星和亚胺培南的耐药率分别为30%和44%。相比之下，美国ICU中相对应的耐药率则为10%和26%。

2.危险因素

感染铜绿假单胞菌耐药分离株的危险因素包括以下：①入住ICU；②卧床状态；③存在侵入性导管；④抗菌药物使用史，包括头孢菌素类、氨基糖苷类抗菌药物、碳青霉烯类和氟喹诺酮类；⑤糖尿病；⑥手术。

3.治疗

铜绿假单胞菌对β-内酰胺酶加酶抑制剂、头孢菌素、喹诺酮类以及碳青霉烯类并无固定耐药性，绝大多数耐药菌感染可根据体外药敏试验结果选择抗菌药物。目前仍缺乏高质量的研究证实经验性联合治疗可以给患者带来获益，仅在严重感染且相应死亡率较高或耐药风险较高时，才将联合治疗用于经验性治疗。

当铜绿假单胞菌对所有抗菌药物耐药或仅对1种抗菌药物敏感时，治疗将非常困难，有极少量研究联合使用对分离株有较低活性或无活性的抗菌药物。联合头孢吡肟和阿米卡星治疗64例仅对黏菌素敏感的铜绿假单胞菌医院获得性肺炎，其中44例存活（69%）。体外抗多重耐药铜绿假单胞菌活性增强的其他联合方案包括：①替卡西林加妥布霉素加利福平；②多黏菌素B加利福平；③一种氟喹诺酮类加头孢他啶或头孢吡肟；④头孢他啶加黏菌素；⑤克拉霉素加妥布霉素；⑥阿奇霉素加以下药物之一：妥布霉素、多西环素、甲氧苄啶或利福平；⑦黏菌素加利福平；⑧磷霉素加一种碳青霉烯类，延长输注磷霉素（16g～24g）联用一种碳青霉烯类可让药物暴露达到最优化。大多数联合方案活性增强的机制都尚不清楚。

4.预后

铜绿假单胞菌的抗菌药物耐药性常与住院时长增加和死亡率升高有关。

五、产碳青霉烯酶革兰氏阴性杆菌

1.概述

碳青霉烯酶是水解碳青霉烯的β-内酰胺酶，细菌可产生β-内酰胺类底物的广谱耐药性，包括碳青霉烯类。此机制不同于碳青霉烯的其他耐药性机制，如膜孔蛋白突变引起的通透性受损。许多革兰氏阴性病原体已携带有染色体编码的头孢菌素酶和超广谱β-内酰胺酶，碳青霉烯类抗菌药物仍保有抵抗这些酶的活性，而碳青霉烯酶的出现，直接威胁到了碳青霉烯的临床效用，也让我们不得不直面“超级细菌”的挑战。

根据氨基酸的同源性，碳青霉烯酶分为A类、B类、C类和D类。在医院病原体中，A类、B类和D类β-内酰胺酶的临床意义最为重要。

临床上最重要的A类碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（carbapenems enzyme from klebsiella pneumoniae，KPC）。编码这些酶的基因位于可传递的质粒中，可让细菌对大多数β-内酰胺类耐药。目前已发现数种不同的变异型KPC酶。KPC能从克雷伯菌属转移到其他属的细菌，包括大肠埃希菌（E.coli）、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属（citrobacter）、沙门菌属（Salmonella）、沙雷菌属和肠杆菌属某些种。

B类β-内酰胺酶必须依赖锌离子才能有效水解β-内酰胺，因此又称为金属β-内酰胺酶（metallobeta-lactamase，MBL）。2009年12月首次发现肺炎克雷伯菌分离株携带了一种新型MBL基因，即新德里金属β-内酰胺酶（New Delhi metallo-beta-lactamase，NDM-1）。这种MBL的编码基因位于一种可转移能力非常强的遗传元件上，其播散模式似乎比KPC的编码基因更复杂且更难预测。其他肠杆菌科[包括大肠埃希菌和阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae）]和非肠杆菌科（包括不动杆菌属）中目前也已发现NDM-1。

D类β-内酰胺酶能够优先水解苯唑西林（而非青霉素），故又称为OXA型酶。该组中的酶不同程度地受到β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦或三唑巴坦的影响。在鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）和肠杆菌科细菌（尤其是肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和阴沟肠杆菌）中，已发现了OXA型碳青霉烯酶。

2.流行病学

KPC是美国最常见的碳青霉烯酶，2001—2011年，美国CRE的比例从1%增加至4%；耐碳青霉烯类克雷伯菌的比例从2%增加至10%。目前包括欧洲、亚洲、澳大利亚和南美洲均已分离出携带KPC的分离株。

MBL于1991年在日本首次发现。随后，亚洲其他地区、北美、南美、欧洲以及澳大利亚也发现了MBL。

3.危险因素

使用广谱头孢菌素类和/或碳青霉烯类抗菌药物是定植或感染的重要危险因素。虽然曾接受过碳青霉烯类抗菌药物是获得这些菌株的危险因素，但不是必要条件。例如，有报道称，在分离出MBL前，患者中的碳青霉烯类使用率为15%～75%。

与产碳青霉烯酶微生物感染或定植有关的其他危险因素包括：①创伤；②糖尿病；③恶性肿瘤；④器官移植；⑤机械通气；⑥留置导尿管或静脉导管；⑦整体功能状态差或严重疾病。

4.治疗

对于产碳青霉烯酶病原体引起的感染，目前尚不确定最佳治疗方法，抗菌药物的选择也有限。

（1）CRE引起的感染，除药敏试验结果外，感染的部位和严重程度均会影响治疗方案的选择。

1）对于无并发症性泌尿道感染病例，如氨基糖苷类或磷霉素仍敏感，则使用这2类药物之一通常仍可治疗成功。氨基糖苷类抗菌药物可采用延长间隔给药策略，采用高剂量并延长给药间隔，持续7～14天（根据患者对治疗的反应）。磷霉素可按3g/次的口服剂量给药。

2）重症感染如菌血症，则至少采用2种抗菌药物的联用方案。如果没有已证实的耐药性，应采用基于多黏菌素（黏菌素或多黏菌素B）的方案。已有大剂量黏菌素成功治疗危重症患者的报道，例如，对于肾功能正常的患者，先给予多黏菌素E甲磺酸钠负荷剂量900万U，然后每12小时给予450万U。可加用美洛培南以组成联合治疗方案，尤其是美洛培南对分离株的MIC不超过8μg/ml时。由于替加环素能渗透进入消化道和肺中，应考虑将该药作为对抗这些部位感染的二线药物。如果分离株对头孢他啶-阿维巴坦敏感，可将该药作为联合治疗方案中的另一种选择。此外，对于携带特定碳青霉烯酶基因的分离株，头孢他啶-阿维巴坦的MIC较高；例如，在携带 blaKPC-3基因的分离株中，头孢他啶-阿维巴坦对40%分离株的 MIC≥4μg/ml。如果分离株携带MBL且在体外证实其对氨曲南敏感，那么加用该药可能有帮助。对于疑难病例，其他可能的治疗策略包括将延长输注大剂量碳青霉烯类作为联合治疗方案的一部分，例如延时输注美洛培南（每8小时给药1g，输注持续4小时）。

（2）耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染：虽然舒巴坦已用于治疗鲍曼不动杆菌所致的某些感染，但大部分多重耐药的鲍曼不动杆菌分离株都对此药的敏感性降低。对于大多数鲍曼不动杆菌和许多铜绿假单胞菌而言，头孢他啶-阿维巴坦的体外活性与头孢他啶单药相近。如果病原体对氨基糖苷类抗菌药物敏感，那么这类抗菌药物可能有用，尤其是对于泌尿系感染。对于携带MBL的铜绿假单胞菌，也可考虑氨曲南。铜绿假单胞菌对替加环素天然耐药；鲍曼不动杆菌也已出现了耐替加环素的菌株。大多数多重耐药的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌仍对多黏菌素类敏感。因此，多黏菌素类（即黏菌素和多黏菌素B）通常是治疗的基础。当多黏菌素类用于治疗多重耐药的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌时，也建议采用联合治疗的方式。