一、宫颈鳞癌癌前病变

目前，我们对于宫颈鳞状细胞癌癌前病变使用最广泛的病理诊断术语是宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN），并且将其分为三级，即CIN1、CIN2和CIN3，其中CIN3级包括了鳞状上皮重度不典型增生与原位癌（carcinoma in situ，CIS），这一命名系统旨在描述宫颈鳞状上皮由异常增生向癌变方向发展的连续性形态学改变过程。从2003年WHO分类正式颁布以来，截至目前，其应用已经超过10年了，虽然CIN命名系统较好地指导了临床下一步的处理，但是在应用中也发现了一些问题。首先，CIN诊断术语将其定义为瘤变（neoplasia），即认为无论其分级如何，都是肿瘤性病变。但是，实际上在HPV感染所导致鳞状上皮病变中，有相当一部分是一过性感染（如CIN1级病变），它们大多为自限性且可消退。因此，将它们统称为“瘤变”并不合适，特别是当临床医师以及患者不能理解病变的真正性质时，可能会导致过度治疗以及给患者带来不必要的精神负担。其次，在病理诊断中，对于CIN2级病变诊断的重复性较差，也就是说不同病理医师之间，或是同一名医师在不同时间对于CIN2级病变的诊断差异性较大。有文献报道，不同病理医师对于CIN2级病变的诊断一致性仅为43%。此外，从临床目前规范的宫颈病变处理的流程来看，CIN1患者仅需进行随访观察，而CIN2以上的患者则需根据情况进行相应的临床处理。

基于以上的考虑，近年来国际上逐渐倾向采用更加简单的两级分类法对宫颈鳞状上皮癌前病变进行描述和诊断，2014年出版的第4版WHO女性生殖系统分类中，在宫颈鳞状细胞癌前病变中采用了鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）这一命名方案，并且将其分为两级：低级别鳞状上皮内病变（low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）。其中LSIL的同义词包括：宫颈上皮内瘤变Ⅰ级（CIN1）、轻度非典型性增生、扁平湿疣以及挖空细胞病等；而HSIL同义词包括：宫颈上皮内瘤变Ⅱ级（CIN2）、宫颈上皮内瘤变Ⅲ级（CIN3）、中度非典型性增生、重度非典型性增生以及鳞状上皮原位癌。

鳞状上皮内病变的两级分类方案简便实用，使得病理诊断的重复性提高，并且也使得组织学分级与细胞学分级相对应。更为重要的是该分类方案较好地反映了HPV相关病变的生物学过程，能更好地指导临床处理及预后判断。

虽然新的命名及分类具有上述优点，但是在病理诊断中也需要注意，新的组织学分类并非简单地将CIN2病变直接归入HSIL中，因为很多以前所诊断的CIN2病变包含部分LSIL及部分HSIL。如何区分两者，近年来的研究显示：通过免疫组化染色检测p16的表达情况，对于区别两者有帮助。p16是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，参与细胞周期的调控。在HPV持续感染所致的高级别病变中p16呈连续大块状深棕色染色，而低级别病变的p16可以呈阴性或局限在中间及表层，因而在以下病理诊断情况下推荐使用p16免疫组化染色：①病理诊断需鉴别是HSIL还是不成熟鳞化、萎缩、修复性上皮增生等类似肿瘤病变时；②病理组织学考虑CIN2病变时；③细胞学或是HPV检测有高危病变的可能性，但组织学没有发现明显病变时。

此外，虽然在临床处理时，对于大部分HSIL患者进行宫颈切除手术，但是对于年轻女性，特别是未完成生育的女性，涉及保留生育功能，并且研究显示部分CIN2可能消退，因而不必都行宫颈切除，故在病理诊断中区分CIN2和CIN3仍有一定临床意义，现阶段建议在病理报告中将两种命名方案都列上，例如HSIL（CIN2）或是HSIL（CIN3）等，以便于临床进行个体化的治疗。

二、宫颈腺癌癌前病变

随着宫颈病变发病率的增加，宫颈病变筛查的范围扩大，宫颈腺性病变也越来越多地引起人们的关注。2003年第3版WHO分类将宫颈腺上皮前驱病变命名为：宫颈内膜腺体异型（非典型）增生（endocervical glandular dysplasia，EGD）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），也有学者将浸润前期病变命名为宫颈腺体上皮内肿瘤形成（cervical glandular intraepithelial neoplasia，CGIN），又将其分为三级：CGIN1、CGIN2及CGIN3；也有将其分为两个级别：低级别CGIN（low grade CGIN，LCGIN）和高级别CGIN（high grade CGIN，HG-CGIN）。而2014年第4版WHO分类对于腺上皮前驱病变的命名做了调整，仅将原位腺癌（AIS）列入前驱病变中，并将其定义为：这是一种具有恶性表现的腺上皮内病变，如果不治疗，具有明显进展为浸润性腺癌的风险。与之同义的名称是高级别CGIN（HG-CGIN），而第3版中的宫颈内膜腺体不典型性或低级别CGIN，在此次分类中没有单独列出，只是在AIS中提及，并指出这类病变，由于诊断标准界定不清楚，可重复性差，目前临床尚不做进一步处理。如果在病理活检中见到这类病变可以加做p16、Ki-67、ER及PR免疫组化染色，当病变显示明确的p16弥漫阳性、Ki-67增生指数高且缺乏雌孕激素受体的表达时，则认为是形态不完全的AIS，临床应该按照AIS来处理。新版WHO分类还在AIS中提出了一个新的病变：产生黏液的复层上皮内病变（stratified mucin-producing intraepithelial lesion，SMILE），属于AIS的变型，临床处理上同AIS。

三、临床表现与诊断

癌前病变可无任何症状，也可有接触性阴道出血，异常白带如血性白带，白带增多，不规则阴道出血或绝经后阴道出血等临床表现。宫颈/阴道细胞学涂片检查是目前发现宫颈癌前病变的主要手段，尤其适用于临床体征不明显的早期病变。

宫颈癌癌前病变的诊断均应有活体组织学检查证实。如病变部位肉眼观察不明显，可用碘试验、涂抹3%或5%醋酸后进行宫颈活检，或在阴道镜下进行宫颈活检。对于多次取活检仍不能确诊者，需用切取法进一步取较深部组织，同时需行宫颈管搔刮术。

四、治疗

LSIL（CIN1）的处理：文献报道大约60%的LSIL（CIN1）病变会退化，仅有1%会进展为浸润癌，因此对于LSIL（CIN1）患者进行密切随访即可。但在我国许多地区患者难以做到定期复查，往往对LSIL（CIN1）患者采用物理治疗。子宫颈环形电切除术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）问世后，许多地方将LSIL（CIN1）纳入了LEEP治疗范围，这并非完全恰当。由于LSIL（CIN1）的退化绝大多数出现在2年以内，以下情况需行诊断性锥切，其余的定期随访即可：①持续2年的LSIL（CIN1），满意的阴道镜检查，可采用物理治疗或诊断性锥切治疗；②持续2年的LSIL（CIN1），不满意的阴道镜检查，应行锥切治疗而不能物理治疗；③LSIL（CIN1）如在重复的TCT复查中提示HSIL或AGC-NOS，应行锥切治疗。对于有指征需行宫颈锥切而宫颈明显萎缩难以行宫颈锥切的LSIL（CIN1）老年患者，建议严密随访，定期行宫颈细胞学检查和高危型HPV病毒检测，必要时行阴道镜检查和阴道镜指导下宫颈组织活检，同时行宫颈管搔刮术。

HSIL（CIN2、CIN3）的处理：对于宫颈基本成形、萎缩不明显的老年患者，HSIL（CIN2、CIN3）的处理基本同生育年龄女性，HSIL（CIN2）的患者可选择子宫颈环形电除切术（LEEP）或冷刀宫颈锥切术（cold knife conization，CKC），HSIL（CIN3）的患者可采用宫颈冷刀锥形切除术。因老年患者鳞-柱交接部内移至宫颈管内，因此无论是LEEP还是CKC，术中均应行宫颈管搔刮术（endocervical curettage，ECC），根据锥切后的病理选择进一步治疗方法，单纯子宫全切术不可作为首选治疗方案。

宫颈锥切是采用手术刀锥形切除部分宫颈组织，传统术式为冷刀锥切，其用于诊断及治疗宫颈病变已有上百年历史。CKC的缺点是需麻醉，术中、术后易出血，并发症较多。1981年出现了采用金属环并通以高频电流锥形切除宫颈组织的术式，即子宫颈环形电切除术（LEEP），1989年此术式得到改进，采用大型电环切除宫颈的移行带（large loop excision of the transformation zone，LLETZ），由于LEEP操作简便且并发症少，近20年来在国内外得到了广泛的应用，替代了大部分CKC，成为治疗HSIL（CIN2、CIN3）并诊断宫颈癌的重要术式。

对于存在严重的阴道狭窄及宫颈萎缩的老年患者，锥切难以进行，成为事实上的禁忌证，这时，在可疑浸润癌情况下，认真细致的影像学评估则成为避免手术范围不当的唯一选择，建议进行充分评估后选择恰当的手术方式，至少需行筋膜外子宫全切术，同时切除至少1cm的阴道组织。

AIS的处理：病理活检明确诊断为AIS的病例，应行LEEP或是冷刀锥切，完整送病理检查，病理应连续12点取材，关注病变是否为多点及跳跃性病变，切缘是否有病变累及。但对于老年女性，患者宫颈大多萎缩，行宫颈锥切大多较为困难，且患者也无生育要求，建议行认真细致的影像学评估后选择恰当的手术方式切除子宫。即使行子宫全切术，术后也建议行包括阴道镜、细胞学及HPV检测在内的随访，以便能及时发现因HPV病毒感染导致阴道内的腺上皮病变。