51岁男性，间断腹泻、酱油色尿10天，无尿2天。如何诊治？

男性，51岁。

主诉

间断腹泻、酱油色尿10天，无尿2天。

现病史

10余天前因食用不洁饮食出现腹泻、发热，口服次硝酸铋与利福平复方制剂3粒后数小时出现高热、寒战、酱油色尿，持续1天后自行缓解，未进一步诊治；2天前因不洁饮食后再发腹泻、呕吐，又服次硝酸铋与利福平复方制剂4粒后即感全身重度无力、腰痛，排酱油色尿50ml，于当地医院就诊化验示SCr 150μmol/L，Hb 120g/L，网织红细胞1.4%，破碎红细胞0.8%，血小板计数250×10⁹/L；伴明显水肿、喘憋经急诊入院。

既往史

20年前曾因肺结核口服利福平450mg/d一年；半年前曾因腹泻服用次硝酸铋与利福平复方制剂3粒后出现一过性酱油色尿，未诊治；2个月前体检尿常规及血生化检查均正常；否认其他疾病史。

入院查体

体温36.5℃，脉搏124次/min，呼吸30次/min，血压150/80mmHg；半卧位，全身皮肤多处瘀斑，皮肤巩膜黄染；浅表淋巴结未触及；颈静脉轻度怒张；双下肺可闻及小水泡音；心界不大，心率124次/min，奔马律，未闻及杂音；腹部膨隆，肝脾肋下未触及，腹水征（－），肠鸣音存在；双下肢明显可凹性水肿。

初步诊断

急性肾损伤   溶血尿毒综合征——药物所致？

急性左心功能不全

诊断思路和临床诊治经过

患者既往无慢性肾脏病史，此次起病急，病情进展快，迅速出现无尿，SCr水平显著升高，考虑急性肾损伤。结合患者有前驱腹泻史，化验血红蛋白水平偏低，网织红细胞百分比偏高，外周血涂片有少量破碎红细胞，提示有溶血，高度怀疑溶血尿毒综合征。但患者病程中还有以下特点：有应用含利福平成分药物史（次硝酸铋与利福平复方制剂），与发病时间关系密切，并在重复用药后病情加重；既往服用相同药物后也曾有过与此次类似的酱油色尿的病史，因此，利福平导致的多器官系统损伤亦不能除外。

患者入院后相关化验：Hb 106g/L，网织红细胞5.4%，WBC 18.2×10⁹/L，PLT 69×10⁹/L；外周血涂片破碎红细胞0.5%；尿比重1.015，蛋白500mg/dl，呈肉眼血尿，镜下90%红细胞形态基本正常，10%红细胞轻微变形；血生化检查：TP 80g/L，ALB 32g/L（↓），TBiL 195.59μmol/L（↑↑），DBiL 118μmol/L（↑↑），Scr 602.75μmol/L（↑↑），BUN 33.06mmol/L（↑↑）；直接及间接 Coombs试验（－），胸片：双下肺渗出影。B超：双肾体积增大（左肾13.5cm×7.5cm×5.6cm，右肾13.0cm×7.3cm×5.5cm，双肾实质各厚2.4cm），结构欠清。 患者血红蛋白和血小板进行性下降，总胆红素和直接胆红素明显升高，支持溶血的存在；但外周血破碎红细胞涂片计数尚不足诊断机械性溶血；Coombs试验阴性不支持一般性免疫性溶血。我们进一步采用药物改良间接Coombs试验发现患者血清中存在抗利福平依赖抗体。至此，患者诊断为利福平导致的急性肾损伤和血液系统损伤。

为进一步明确病理诊断，患者经血液透析、输注新鲜血及血小板等综合治疗后进行了肾穿刺活检，病理显示：免疫荧光均阴性；光镜下可见23个肾小球，均无明显病变。肾小管上皮细胞重度空泡及颗粒变性、节段性崩解伴颗粒碎片形成；肾小管上皮细胞多灶状再生。肾间质弥漫水肿、灶状淋巴和单核细胞浸润，小动脉无明显病变。符合重度肾小管损伤及坏死（恢复期）。

患者入院3周后尿量开始增多，肾功能逐渐恢复正常。出院后随访10年肾功能一直维持正常。

最终诊断

急性肾小管坏死（利福平诱导）   急性肾损伤→肾功能正常

利福平诱导的溶血性贫血、血小板减少

讨论

利福平引起的药物性肾损伤可发生于持续用药过程中，但更多见于既往有用该药史而复用时。两次用药间隔可长可短，且常与用药剂量无确切相关性。利福平引起的药物性肾损伤常见为急性肾小管坏死型（acute tubular necrosis，ATN）或急性间质性肾炎型（acute interstitial nephritis，AIN），其中以ATN型最为常见。可见到少数急性进展性肾小球肾炎型（rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN）、轻链蛋白尿型，以及肾病综合征伴间质性肾炎的报道。同时，利福平引起的药物不良反应除可见于肾脏外，还常累及血液系统。可表现为溶血，有时伴血小板的进行性下降，严重时出现弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。

目前认为，利福平可能主要是通过免疫机制介导致病，与一般药物性肾损害机制有所不同。利福平作为小分子化合物（分子量<1000）只有与血浆蛋白结合后才具有抗原性。在正常情况下，药物-血浆蛋白复合物可很快被分解清除；但在某些病理情况下，该复合物可能未能及时被清除，而进一步激活免疫系统，产生抗利福平依赖抗体。利福平-抗利福平抗体复合物可识别红细胞、血小板或肾小管上皮细胞膜蛋白的一些抗原决定簇，形成“三重复合物”，激活补体造成靶细胞损伤，从而导致临床所见的溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤。一些报道认为，这个位于红细胞、血小板或肾小管上皮细胞膜上的共同抗原决定簇为I抗原，但缺乏进一步证据。因此，在诊断利福平所致急性肾损伤时，进行药物依赖抗体的检测可提供确诊证据。我们在对这例患者进行检测时，建立了基于间接Coombs试验的检测方法：如按常规操作进行间接Coombs试验，反应体系内仅有患者血清而不加入药物，则不出现红细胞的聚集现象，间接Coombs试验结果为阴性；当在上述常规反应体系中加入利福平时，患者血清中的利福平依赖抗体可与药物结合后再结合于红细胞膜上导致红细胞的聚集，结果呈阳性。

利福平引起的急性肾损伤虽起病急，临床表现重，合并症多，但如能及时诊断，及时停药，并针对合并症给予积极治疗，大多临床预后良好，肾功能多能恢复正常。关键是应指导患者以后避免应用含利福平的药物。同时对临床上一些高危患者（尤其是对曾用过该药），再次应用利福平时，应特别注意监测血、尿常规以及肾功能的变化。这在当前结核病发病率有所上升，应用利福平进行治疗时尤应特别注意。

学习要点

1.利福平可引起急性肾损伤，特别是重复使用者。

2.利福平-AKI的重要临床表现：患者可于用药后短期内出现少尿、无尿，血肌酐升高表现，常同时伴有急性溶血的临床及实验室表现。

3.药物血清法间接Coombs试验可在临床疑诊利福平相关AKI时提供线索。