50岁女性，慢性病程，以关节肿痛，耳廓坏疽、部分脱落和皮疹为主要临床表现。骨髓穿刺提示浆细胞增多。该患者所患何病？本例患者从发病至确诊历经7年时间，带给我们哪些经验教训？

【病历摘要】

患者，女，50岁，因“反复多关节肿痛7年，耳廓部分脱落1年”入院。

患者7年前无诱因出现双手中指近端指间关节肿痛，渐累及双手近、远端指间，腕、掌指关节，晨僵约1小时，曾于当地诊断“类风湿关节炎”，予洛索洛芬钠60mg，2次/d口服治疗后上述关节肿痛减轻，停药后反复，渐出现左手第4、5近端指间，右手第2、4、5近端指间关节畸形（图1）。

图1 患者双手关节畸形

患者5年前无诱因出现面颊部、颈部散在瘀斑，双手指、鼻尖部、耳部遇冷后变紫，冬季发作明显，渐累及双侧大腿，部分融合成片。同时出现双侧耳廓刺痛，夜间明显，无听力下降、耳部分泌物溢出。自述曾多次在当地输注糖皮质激素治疗（具体不详），皮疹数天后消退，常反复，2年前就诊于当地医院，查Hb 90g/L↓，ANA、抗ENA抗体、RF、抗环瓜氨酸多肽抗体均阴性，骨髓细胞学提示浆细胞比例较高（7.5%），考虑“类风湿关节炎”，予以泼尼松10mg qd、沙利度胺50mg qn口服治疗，患者关节肿痛、皮疹减轻，药物连续服用4个月后自行停药，症状反复，在当地间断服用中药及输注地塞米松（共输注地塞米松3～4次，每天用量约10mg，每次约10～15天）控制，关节疼痛、皮疹可减轻。

1年前出现双侧耳廓上端部分坏死，局部有渗液、出血，逐渐出现右耳廓上端部分脱落，4个月前双侧耳廓病变加重，近耳垂处出现坏死（图2），同时左手第1指、右手第1、2、3指甲周、指端、双手掌出现散在暗红色丘疹（图3），压之不褪色，并出现平路行走1刻钟左右气促、心悸，休息后可缓解，无胸前区压榨感，无端坐呼吸、双下肢水肿。患者为求进一步治疗入院。

图2 患者耳部病变

图3 患者指端皮肤破溃结痂，大小鱼际点片状红斑

病程中无口腔溃疡、光过敏，无肌痛，无发热、盗汗。自患病以来精神、食欲可，大小便无异常，体重无明显下降。

【入院查体】

生命体征平稳，右耳廓外侧上端部分脱落，近耳垂处耳廓外侧部分皱缩，呈黑褐色，边界清楚，无渗液、破溃。左手第1指、右手第1、2、3指甲周、指端、双手掌散在暗红色丘疹，压之不褪色。双侧大腿散在暗褐色瘀斑，内侧区明显，压之不褪色。心率96次/min，心律不齐。左手第3指“天鹅颈”样畸形，左手第4指、右手第5指“纽扣花”样畸形，左手第2、5掌指关节肿，压痛明显，双手握拳、伸直受限。

【实验室检查】

血常规：WBC 10.58 × 109/L，Hb 101g/L↓。尿常规：pro（++），生化、DIC全项、粪便常规（含潜血）未见异常。血轻链：kappa：2240mg/dl↑，kappa/lambda：6.93↑，Coombs试验（++），冷球蛋白（+）。IgA、IgG、IgM 正常，CRP：13.60（mg/L）↑。蛋白电泳（血清）：α1球蛋白：10.7%↑，β2球蛋白：2.9%↓，血M蛋白IgG kappa阳性，尿M蛋白阴性。抗CCP、AKA、APF、GPI、ANA、抗ENA抗体、ANCA、抗dsDNA抗体、LAC、尿轻链、辅助性T细胞亚群、血清IgE、贫血组合、甲状腺功能未见异常。

骨髓涂片：浆细胞比例增高（10%）↑。骨髓活检提示：骨髓增生性改变。白血病免疫分型单抗：CD38st（+）CD138（+）细胞占 2.45%，表达 CD45、CD38、kappa、CD138、CD56、CD9、CXCR4和 CD200，不表达 CD7、CD10、CD19、CD34、CD33、CD117、lambda、CD13、CD28、CD20、CD22 和 CD123，为异常克隆性浆细胞。CD20阳性B细胞占0.78%，kappa（+）/lambda（+）= 0.36，比值正常，表型正常。染色体核型分析（Fish）、外周血涂片未见异常。

【影像学检查】

双手X线片（图4）：双手指骨骨端边缘可见多发大小不等的囊状骨缺损，相应指间关节间隙变窄，周围软组织肿胀。

胸部X线片：未见活动病变。

超声心动图：二尖瓣轻度反流，肺动脉收缩压42mmHg。

心电图示：窦性心律，频发室性期前收缩。

图4 患者双手X线片可见指关节面下囊性变，指间关节间隙变窄

【诊断】

多发性骨髓瘤

冷球蛋白血症

肺动脉高压

【诊治经过】

患者为中年女性，病程7年，以双手小关节炎、暴露部位雷诺现象、耳廓部分脱落为突出表现，化验提示多器官受累，包括血液系统、肾脏、肺动脉高压；双手X线提示关节面下囊性变、骨质破坏；骨髓穿刺可见浆细胞比例增高，血M蛋白阳性。该患者最终确诊为“多发性骨髓瘤，冷球蛋白血症，肺动脉高压”。入院后开始给予BCD方案化疗，症状好转，随访1年，病情无复发。远期预后有待长期随诊观察。

【病例评析】

患者为中年女性，病程7年，以双手小关节炎为突出表现，双手X线提示关节面下囊性变、骨质破坏，CRP升高，根据1987年类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）诊断标准及2010年美国风湿病学会（ACR）分类标准，患者符合类风湿关节炎的诊断。然而，使我们困惑的是，患者病程中RA相关的自身抗体检测始终阴性，且出现耳廓部分脱落，浆细胞比例增高，恐怕单纯血清阴性RA无法解释患者病情全貌，进一步检查，血kappa链升高，冷球蛋白阳性，血M蛋白阳性，鉴定为IgG kappa型，骨髓浆细胞比例10%，多发性骨髓瘤（multiple-myeloma，MM）诊断明确。

遵循医学诊断“一元论”的原则，我们在诊断两者合并存在后继续寻找两者可能的相关性，经查阅文献，发现的确有浆细胞病合并酷似RA的关节炎的相关报道。

MM是一种浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤，是以单克隆免疫球蛋白升高为特征的恶性浆细胞增殖性疾病。国内有研究发现MM出现关节痛者仅为4.7%。查阅国内外文献，发现以关节炎为首发表现的MM病例也仅有11例。

MM出现关节炎的原因可能为：①MM常继发淀粉样变，发生率为6%～15%，淀粉样物质可以积聚在关节、关节囊及关节软骨下，出现类似于RA和腕管综合征的症状，此外，淀粉样物质积聚在关节周围软组织可以出现肩垫征。②代谢性因素，亦为关节炎的主要原因之一，瘤细胞代谢产物尿酸盐结晶在关节沉积可导致痛风样关节炎发作。③单克隆免疫球蛋白在关节腔的沉积是另一重要原因，Jorgensen曾经报道了9例浆细胞病患者，病程中出现类似RA的关节肿痛，最终关节组织中找到了单克隆的γ-球蛋白。④细胞因子机制，目前研究证实，参与MM发病的主要细胞因子为IL-1、IL-6和TNF-β等，而这些细胞因子中部分也参与了RA的发病，因此，Ardalan推断类似的细胞因子，在MM出现RA样关节症状中起了重要作用。

本例患者从发病至确诊历经7年的时间，所以免疫科、血液科及骨科医师应提高对该病的认识。对于血清阴性类风湿关节炎，尤其是伴有皮疹、肾脏受累、炎性指标明显增高的患者，应警惕MM的可能，及时行血尿M蛋白、骨髓穿刺等相关检查，以助诊断。