一、非血管介入治疗
（一）经皮无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）
PEI可使肿瘤细胞及附近血管内皮细胞脱水，蛋白质凝固变性，最终使肿瘤组织缺血坏死，纤维化形成，以达到治疗肿瘤的目的。1983年，Sugiura报告了B超下经皮肝穿刺瘤内注射无水乙醇治疗肝癌，因其具有给药途径理想，操作简单、安全，微创等特点，得到了广泛的重视与应用。国内外众多学者也在20世纪80年代广泛开展了乙醇注射治疗肝癌的相关研究。张晓光、耿兰溪等研究了直接注射乙醇治疗在离体组织与中晚期肝癌病人中的作用。1990年，Chung等报道了乙醇注射在控制肿瘤破裂出血中的作用。对于肿瘤直径较小（<3cm）的病灶，直接经皮注射至肿瘤内的效果较好。随着其他治疗手段的不断发展，针对直径3～5cm的单发或多发肿瘤，如今采用多点覆盖或与TACE联合以提高治疗效果。
（二）射频消融
射频消融通过高温烧灼，使肿瘤在高温下发生凝固性坏死。同时，肿瘤周围血管组织凝固形成反应带，可阻断肿瘤血供并防止其转移。
射频消融治疗肝癌的研究最早开始于20世纪90年代，1993年，Rossi等系统地报道了射频消融治疗小肝癌获得成功。1999年，马庆久、吴金生等报道了射频消融治疗肝癌方面的进展，对于直径小于5cm的肝癌，肿瘤体积与AFP值都明显下降。在21世纪初，射频消融治疗的研究逐渐开始兴起。最开始，射频消融采用了单电极消融的方式，随着技术的不断发展，临床上也逐渐出现多种射频消融治疗的方法，包括单极、多极、Hitt射频、Cool-tip射频等。同时，其他治疗方式联合射频消融的研究也在进行，有研究证明，射频消融能增强机体免疫作用，刺激巨噬细胞活性，增强自然杀伤（natural killer，NK）细胞的细胞毒作用。如今，射频消融治疗被广泛证明可作为安全有效的一线消融技术，也是最常用的消融技术。与PEI相比较，射频消融治疗的疾病控制效果与疗效都有一定提升。欧洲肝脏研究学会（EASL）指南指出，射频消融联合TACE治疗，可明显延长病人总生存期。
（三）微波消融
微波消融主要治疗直径3～5cm的肝癌以及血管和胆囊附近的肿瘤，通过将特制的微波电极经皮穿刺至肿瘤内部，加热使肿瘤因热凝固而坏死。1990年微波消融技术被用于治疗肝癌，然而相较于射频消融，早期微波治疗方案在延长病人总生存期方面无明显差异。中国学者也在20世纪90年代逐渐开始微波治疗肝癌的研究。周信达、胡稳心等人最早开始在中国进行微波肝切除术，对于不能切除的肝脏肿瘤也进行了微波消融的研究。经过6～7年的发展，随着设备不断完善和治疗经验的积累，微波消融获得了良好临床疗效。市面上也逐渐出现多种微波消融设备，不同设备产生的消融形状与消融体积完全不同，这对于不同形状的肿瘤治疗提供了个体化治疗的方案。然而，相较射频消融，微波消融治疗直径3～5cm的肝癌并无明显优越性，二者在并发症的发生率上也有一定争议。
（四）高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）
HIFU采用特殊的聚焦装置将超声波自体外聚焦于体内选定的治疗区域内，在其焦点处形成高能密度区，瞬间产生高温，使治疗区域内组织发生不可逆性凝固性坏死、变性和凋亡。HIFU还具有破坏肿瘤滋养血管、刺激机体免疫等作用，具有无创、可重复性高、适应证广等优点，且与多种治疗手段具有协同增效的作用。1942年，Lynn等人报道了聚焦超声对石蜡块的影响，并进行了对牛肝脏、猫与狗的神经系统的损伤实验。1993年，Vallancien率先报道了利用超声治疗人肝脏转移瘤的研究。同时，国内外学者进行了大量的动物实验，证实了HIFU对于肝组织以及种植瘤的消融作用，为HIFU临床治疗肝癌奠定了基础。重庆医科大学医学超声工程研究所研制的JC型高强度聚焦超声肿瘤治疗系统应用于临床并获得国内外广泛认可，国内伍烽等人也采用该系统率先进行了广泛的临床研究并证实了HIFU作为一种新型的肝癌治疗手段是安全且有效的。
（五）不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）
IRE利用高压短脉冲作用于靶细胞膜，在细胞膜磷脂双分子层上不可逆地形成纳米量级孔道，导致细胞死亡，是一种可用于治疗肿瘤的新型消融技术。IRE不破坏细胞外基质，保护了血管、胆管等结构不受损伤，在治疗大血管、胆管及胆囊附近的特殊部位病灶时，较热消融有着更高的安全性。
早在1754年，Nollet便在接触过电火花的动物、人类的皮肤上看到红斑并做了系统性的记录。但直到1982年，Neumann采用电场脉冲暂时性地穿透细胞膜让外源DNA进入细胞，形成了稳定的转化株，成为电穿孔在现代医学中应用的开始。2005年，Davalos等人首次提出将IRE作为一种新型消融方式，且避免了热消融的部分副作用，使其在肿瘤消融领域的应用成为可能。2011年美国食品药品监督管理局（FDA）批准IRE纳米刀装置应用于临床，2015年CFDA将IRE批准应用于治疗胰腺肿瘤和肝肿瘤。国内外学者开展了一系列IRE治疗肝细胞癌的临床研究，显示IRE是一种安全有效的局部消融方式。
（六）冷冻治疗
冷冻治疗运用高压氩气、氦气作为冷媒和热媒，对局部肿瘤组织进行冷冻和复温，使肿瘤细胞结构破坏，导致细胞萎缩、破裂、死亡，并可引起微血管的闭塞，导致肿瘤缺血坏死。它具有减轻肿瘤负荷、激活机体免疫功能、创伤小、恢复快、成本低等优点，成为肝癌局部治疗的重要手段之一。
早在19世纪40年代，英国医生Arnott便报道了低温治疗乳腺及子宫恶性肿瘤。但直到1961年，Cooper与Lee开发出了一种应用液氮的、带探针的连续冷冻外科装置，自此冷冻治疗才进入高速发展的阶段。但由于条件所限，并发症仍较多，且治疗效果欠佳。1998年，美国一公司成功研制了新型氩氦超导手术系统氩氦刀，为肝癌的局部治疗提供了新的选择。次年，南方医科大学珠江医院肿瘤中心率先将其引进我国。后续国内外的研究也证实氩氦刀治疗肝癌完全缓解率可达82.8%～97.2%，3年和5年生存率分别可达65.5%和59.5%。同时，也有研究结果显示氩氦刀联合其TACE或PEI等治疗具有更好的疗效。
肝癌的非血管介入治疗总结见表1。
表1 肝癌的非血管介入治疗
二、放射治疗
肝脏的高放射敏感性导致传统的外放射治疗在肝癌中的应用受到了肝脏耐受性差的限制。由于全肝放射治疗疗效不理想，临床上很少运用。近年来，随着现代放射治疗技术的进步，肝脏放射出现了投射的适形性和剂量的调节性等改变，提高了肝癌放射治疗的精确性，拓展了肝癌放射治疗的适应证。肝癌放射治疗的主要方式包括内放射治疗和外放射治疗。其中外放射治疗的治疗模式主要包括以下几种。
（一）常规照射
肝癌常规照射野主要包括全肝野、条形野和局部野。全肝野主要运用于弥漫性肝内转移病人，使用需谨慎，推荐剂量：1～1.5Gy。条形野主要是将肝脏分为若干条形区域，依次照射，每条宽约2.5cm。随着三维适形等精准放射治疗技术的开展，常规照射已基本淘汰。
（二）三维适形放射治疗（3D-CRT）
3D-CRT是一种基于计算机虚拟重建技术的放射治疗，在放射治疗计划系统（TPS）的帮助下设计放射野参数，根据正常肝组织的放射耐受剂量模型计算放射剂量，并能准确捕捉病人的肝脏放射治疗位置，同时其还可以根据指定的放射治疗计划监测放射治疗效果。与传统（二维）辐射方法相比，使用3D-CRT可以提供至少两个重要优势：①允许以更高的剂量进行治疗，并使对未涉及的肝脏区域和周围的关键器官的剂量最小化；②能够更好地定量理解治疗剂量、体积和并发症风险之间的关系及获取组织和周围关键的对应物。从近期效果来看，3D-CRT可显著提高肝癌原发灶的控制率，同时使放射治疗的副作用明显降低。
（三）强度调制放射治疗
是一种先进的适形放疗形式，与3D-CRT相比，它更有利于放射剂量的传递。使用计算机辅助自动优化，称为逆处理计划，调节每个光束的强度以获得所需的目标覆盖，同时对正常组织剂量最小化。包括容积调节电弧疗法（VMAT）和螺旋断层治疗（HT）。VMAT在机架旋转时提供强度调制的光束。HT通过类似螺旋CT扫描仪的旋转门架将辐射剂量以切片的形式传送出来。此外，还可以同时向不同的目标提供不同的剂量，被称为同时集成增强IMRT，可以将较高剂量传送到肿瘤，同时将较低剂量传送到亚临床疾病区域。Chen等人对3D-CRT、固定角度IMRT和VMAT在小至大肝癌放射治疗的对比研究提示，与3D-CRT或IMRT相比，用于右叶肿瘤，VMAT所致放射性肝损伤（RILD）风险最低（最低的V20和V30）。
（四）立体定向体部放射治疗
是将立体定向技术与三维适形多野照射技术融合在一起的放射治疗方法。在主体定位框架下，借助体架固定技术及图像引导技术辅助，少分次大剂量照射，具有较好的剂量分布优势及治疗效果。主要运用于直径小于6cm的肝癌，肝功能Child-Pugh A／B级病人，1、2年局部控制率分别为72%～100%、62%～100%，1、2年生存率分别为72.7%～100%、45.3%～87.9%。对肝硬化Child-Pugh A级或肿瘤直径<3cm的病人多采用单次≥10Gy／3～5次。2019版NCCN推荐肝癌SBRT总剂量30～50Gy，3～5次分割。具有局部控制较好，耐受性可的优点，被认可作为不适于手术小肝癌替代手段之一。
（五）质子束放射治疗
质子是带正电的粒子，现代加速器产生的质子束进入人体后，通过质子电子碰撞引起分子电离和分子激发，而被电离和激发的分子具有较大的内能，对在细胞生命中起关键作用的生物大分子（如DNA）产生破坏作用。质子束在进入人体后形成尖锐的Bragg峰，峰的后面能量则骤降不再损伤其他组织。因此，调节不同能量，并且控制Bragg峰的宽度，可以使高量区正好置于不同深度和大小的肿瘤。以往均认为肝脏最多只能接受3周内30Gy的剂量，由于质子的Bragg峰效应，能将大部分的剂量集中在靶区，所以质子放射治疗能突破这个限制。虽然有呼吸门控技术，但呼吸运动对肝脏的质子放射治疗定位仍然有影响，肝癌的实时精确跟踪尚难达到。并且质子放射治疗系统的装置极其复杂，体积庞大，造价昂贵。
朱海东，医学博士，主任医师，博士生导师，江苏省“333高层次人才工程”培养对象、江苏省科教强卫工程医学重点人才，东南大学附属中大医院介入与血管外科副主任。中国医师协会介入医师分会总干事长兼青委会副主任委员、中国医院协会介入医学中心分会副主任委员、CSCO放射介入专家委员会副主任委员、江苏省医师协会介入医师分会副会长、江苏省抗癌协会肿瘤介入诊疗专业委员会副主任委员，等。从事介入微创诊疗工作20余年，擅长钇-90选择性内放射治疗，以及全身良恶性肿瘤、骨骼肌肉系统疾病的介入微创诊疗，包括：肝胆良恶性肿瘤、脊柱压缩性骨折、腰椎间盘突出、肺结节、出血、血栓等。
滕皋军，中国科学院院士、医学博士、主任医师、教授、博士生导师。东南大学附属中大医院院长、介入治疗中心主任，江苏省分子影像与功能影像重点实验室主任。从事医学影像与介入治疗临床工作近40年，发明多项介入新器械、新技术及新理论，尤其对肝胆肿瘤、食管癌、椎体骨折、主动脉夹层等疾病的治疗有重要学术贡献，并写入国内外临床指南。近年来，针对中晚期肝癌，创新性发明或发展多种血管介入和消融微创技术，牵头制订TACE临床指南和国际专家共识，发起肝癌介入多学科联盟，推动建立以介入微创为中心的中晚期肝癌综合治疗体系。
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