导语：免疫检查点抑制剂引起的肝损害，不同毒性分级有相应的处理。人民卫生出版社特别邀请到了首都医科大学附属北京友谊医院药剂科副主任崔向丽教授，就“irAE的识别与处置原则及肝脏毒性的管理”这一话题展开系列讨论。本期为第4篇内容——ICIs治疗发生肝损害后 如何治疗？到此，本话题全部结束。

免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的肝损害，根据不同的分级具体处理如下：

1级（G1分级）肝毒性：一般是指转氨酶AST或ALT小于3倍的正常值上限，或者总胆红素小于1.5倍的正常值。在这种情况下，首先要排除是否是免疫检查点抑制剂合并用的其他药物引起的转氨酶升高，如对乙酰氨基酚或一些中成药等。如果排除了其他药物，我们就认为是ICIs引起的，就应该每周至少监测1次的肝功能。如果肝功能稳定，应该在对症处理以后转氨酶降至正常值，可以继续免疫检查点抑制剂治疗。

2级（G2分级）肝毒性：主要是指谷丙或谷草转氨酶在3-5倍的正常值，总胆红素在1.5-3倍的正常值。如果发生二级的不良反应，同样也要排除一些其他药物的因素。此时，我们应该暂停免疫检查点抑制剂的治疗，然后至少每3天监测1次肝功能，然后口服泼尼松0.5～lmg/(kg•d)进行治疗。如果肝功能好转，应该缓慢的进行激素的减量，至少在4周内停用激素。当泼尼松的量减到10mg/日以下时，并且肝脏的毒性小于一级，我们可以重新启用免疫检查点抑制剂治疗。

3级或4级肝毒性：3级肝毒性是指谷丙或谷草转氨酶在正常值的5-10倍，胆红素在正常值的10倍以上。此时，我们应该停止免疫检查点抑制剂治疗，同时停用其他的肝脏毒性的药物。对于3级毒性，应该每一到两天监测1次肝功、生化和血糖。对4级毒性的患者应该每天监测1次肝功能，并且开始使用糖皮质激素治疗。患者应该请肝脏病专业的医师进行专家会诊。非典型表现的患者就是没有胆汁淤积相关损伤的，可以进行肝脏活检的一些评估，建议每天给予甲强龙1 mg/kg或是其他的激素同等药物。

对糖皮质激素治疗表现出生化学应答，肝脏检查减少到1级或更低的患者中，甲强龙和其他的激素应该逐渐转化为等效的口服激素，并且在6-10周内缓慢减量，每周减少10到20 mg最终进行停用。

另外，此部分患者如果需要活检，应该可以请肝脏专家进行肝脏的活检，进行病理的一些检测。对于这部分患者，如果激素抵抗或者激素治疗效果不佳，可以增加他克莫司或霉酚酸酯类药物进行治疗。

难治性肝毒性:对于难治性肝毒性的患者，就是接受激素治疗一周以后肝脏检查改善甚微，即效果不太好的这些患者，也是应该进行肝脏的活检，或者排除肝脏毒性的其他的病因，也可以增加霉酚酸酯类或者他克莫司类药物进行治疗。

我们可以在使用激素的同时，加用吗替麦考酚酯，从500mg每日2次到每日最高剂量1.5g每日2次。在针对糖皮质激素难治性ICI肝毒性的患者中，就是与单独激素相比，通常使用酶酚酸类的药物可以使谷丙转氨酶下降更快，耐受性更好。

其他的药治疗，包括他克莫司，也是针对这些对激素效果不好的患者，或者对霉酚酸类治疗也无反应或耐受的患者，可以加用他克莫司。在加用前，我们应该进行基线的肾功能检测，通常每12个小时服用1～2 mg他克莫司。肾损害的患者要用更低的剂量，然后通常他克莫司的浓度不要超过8～10ng/mL，维持在5～7ng/mL的水平就可以。

其他的药物治疗，包括抗胸腺球蛋白治疗、硫唑嘌呤、布地奈德、托珠单抗以及血浆置换等，这些也正在进行临床研究中，没有大规模的一些数据，只有个案的一些报道。针对英夫利昔单抗，目前不推荐用于肝毒性的治疗。因为尽管有个案报道有一定的效果，但是该药本身也有一些肝脏毒性，会增加ICIs引起肝毒性的风险。