【肺癌进展报告2022】崔久嵬教授:2022年非小细胞肺癌靶向治疗的临床研究进展
2022-11-07
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吉林大学第一医院肿瘤中心  崔久嵬

 

[摘 要] 生物标志物和靶向治疗的进展,已经改变了非小细胞肺癌(NSCLC)患者的诊疗模式,并明显提升了肺癌患者的生存期和生活质量。近年来,靶向治疗研究进展迅猛,指导临床实践的指南不断更新。2022年针对新靶点、新型药物、新治疗模式探索的临床研究数据公布,进一步丰富了NSCLC靶向治疗内容。本文主要针对驱动基因阳性肺癌靶向治疗2022年的最新进展进行综述。

[关键词]非小细胞肺癌;驱动基因;靶向治疗;耐药

 

在恶性肿瘤中,肺癌的死亡率在全世界和中国均位居首位,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌的85%。驱动基因突变是NSCLC发生发展的主要原因之一。在NSCLC肺腺癌中,50%以上患者可检测到驱动基因改变。针对驱动基因的靶向治疗已经全面改变了肺癌的治疗格局。2022年NSCLC靶向治疗临床进展,主要针对EGFR、ALK、KRAS、HER2、MET、ROS1、BRAF、RET、NRG1和NTRK突变基因治疗的长期随访数据更新、新药和新治疗模式探索。本文对其进展进行总结与梳理。

 

一、针对EGFR突变新治疗模式、新型药物的探索


在NSCLC中,EGFR突变主要集中在18-21外显子,目前主要针对经典敏感突变(19号外显子或缺失L858R)、少见突变(S768I、L861Q、G719X)以及20号外显子插入三大类突变进行探索。


(一)EGFR经典敏感突变靶向治疗新模式、耐药新途径的探索


1. EGFR经典突变NSCLC患者围手术期靶向治疗的探索

II期NEOS研究表明,在可切除EGFR突变的NSCLC患者中,奥希替尼新辅助治疗的ORR为71.1%(27/38),10.7%达到主要病理缓解1。另外,埃克替尼联合化疗作为早期EFGR敏感突变NSCLC新辅助治疗的NEOIPOWER研究,正在进行中(NCT05104788)。ADAURA在全球范围内,IB-IIIA期患者中,DFS分别为65.8m和28.1m(HR=0.27),奥希替尼延缓了疾病复发(27% vs 60%)。中国亚组(159例患者)分析显示,在IB-IIIA期患者中,奥希替尼的DFS获益同样显著(中位DFS未达到 vs 24.9m,HR=0.18);安全性结果与全球队列结果一致2。回顾性分析表明,接受根治手术的EGFR敏感突变肺腺癌患者,接受阿美替尼辅助治疗在12m时无病生存率为100%,未发生≥3级AE3。靶向治疗已成为NSCLC辅助治疗的标准选择,更新数据进一步确定其延缓疾病复发中重要作用,目前多项新辅助治疗模式的探索,也将提出优化的治疗模式。


2.晚期EGFR敏感突变患者一线治疗和耐药后治疗

AENEAS 4和FURLONG 5两项中国III期临床研究显示,阿美替尼与伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变的NSCLC的中位PFS获益优于吉非替尼,分别为(19.3m vs 9.9m)和(20.8m vs 11.1m),两项研究OS尚未达到。II期WJOG10818L研究6,评估了奥希替尼和阿法替尼交替治疗对未经治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示,中位PFS为21.3m,ORR为69.6%。虽然没有达到预定目标,但该交替方案接近奥希替尼单药一线治疗的疗效,交替用药的安全性也在可控范围内。在目前三代EGFR TKI同堂作为一线治疗选择的局面下,如何进一步优化一线治疗方案,仍是目前努力方向。


如何克服TKI耐药是一直以来都面临的挑战,今年主要公布了以下研究数据,为耐药后治疗带来新的方向。


(1)新型EGFR-TKI单靶治疗

针对T790M突变的第三代EGFR-TKI,如贝福替尼(D-0316)、Oritinib(SH-1028),II期研究显示ORR为54.0%~65.9%,中位PFS 11.0~16.6m。SYMPHONY研究显示,四代EGFR TKI药物BLU-945治疗EGFR TKI耐药NSCLC患者,≥200 mg QD剂量下观察到肿瘤缩小。接受400mg QD的患者,T790M和C797S ctDNA均有下降。另外,一项应用Guardant INFORM临床基因数据库的分析发现,接受奥希替尼一线和二线治疗患者,发生EGFR C797X耐药突变的频率分别为8%和17.5%,与C797S突变发生率(分别为7%和10%~26%)相似7。靶向EGFR C797X突变,可能是下一代EGFR-TKI的研发方向。


(2)EGFR TKI联合MET抑制剂治疗

MET扩增是EGFR TKI耐药的重要机制。针对MET的抑制剂包括双特异单抗(靶向EGFR和MET)埃万妥单抗(Amivantamab)和小分子MET特异性抑制剂。CHRYSALIS-2研究更新数据显示,既往接受过奥希替尼和含铂化疗后的EGFR敏感突变患者,接受Lazertinib联合埃万妥单抗治疗的ORR为33%,中位DOR为9.6m,中位PFS为5.1m,中位OS为14.8m,基线合并脑转移的患者也可获益,联合方案未观察到新的安全性事件。


2022年AACR会议公布,伴有MET扩增的EGFR突变阳性NSCLC患者,与化疗相比,MET抑制剂Tepotinib(替泊替尼)联合吉非替尼显著改善PFS(16.6 vs  4.2m,HR=0.13)和OS(21.1 vs 13.1m,HR=0.10)。2022年ESMO会议报道了II期INSIGHT2研究,其旨在MET扩增导致的一线奥希替尼治疗耐药NSCLC中,评估Tepotinib单药或联合奥希替尼的有效性和安全性,Tepotinib+奥希替尼组ORR为45.8%~56.5%;Tepotinib单药组ORR为8.3%。联合治疗组≥3级TRAE为23.9%。


(3)奥希替尼联合抗EGFR单抗、抗HER2单抗三联法治疗

一项Ib/II期研究8采用奥希替尼联合耐昔妥珠单抗(necitumumab)、曲妥珠单抗联合方案治疗EGFR敏感突变、奥希替尼治疗进展的转移性NSCLC患者,ORR为62.5%,主要不良反应为皮疹(73%)、头痛(55%)等。


(4)免疫治疗联合抗血管治疗

回顾性分析显示,EGFR-TKI耐药后接受安罗替尼和PD-1抑制剂联合治疗的肺腺癌患者,其中位PFS为4.33m,中位OS为11.83m,DCR为92.1%9。III期ORIENT-31研究,旨在评估信迪利单抗±IBI305(贝伐单抗类似物)+培美曲塞和顺铂化疗对比单独化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性10。2022年ESMO大会上,报告了第二次中期分析结果。四药联合组(组A)、信迪利单抗联合化疗组(组B)和化疗组(组C)的中位PFS分别为7.2m、5.5m和4.3m。A、B和C组的ORR分别为48.1%、34.8%和29.4%,OS结果尚不成熟。


(5)抗体药物偶联物(ADC)

大约83%的NSCLC表达HER3蛋白。I期U31402-A-U102研究显示,在既往接受过EGFR-TKI或铂类化疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC,接受HER3-DXd(U3-1402,patritumab deruxtecan)治疗患者的ORR为39%,有和无脑转移史患者的ORR分别为32%和41%,DCR为72%,中位PFS为8.2m,最常见≥3级TRAE为血液学毒性11。基于该研究,FDA已授予HER3-DXd突破性疗法认定,用于治疗经第三代EGFR-TKI和含铂化疗治疗发生疾病进展且携带EGFR耐药突变的晚期NSCLC。目前Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究正在进行,旨在探索在经第三代EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者中,HER3-DXd对比含铂化疗的疗效和安全性。国产抗EGFR ADC药物MRG003初步数据显示,经EGFR-TKI或铂类化疗后耐药NSCLC患者,在接受2次MRG003治疗后病灶即缩小超过50%。


(二)EFGR ex20in的治疗突破


在晚期NSCLC所有EGFR突变亚型中,ex20in占比约10%12。Amivantamab已获FDA批准用于晚期EGFR ex20in突变的NSCLC中。西班牙一项多中心回顾性研究,分析了Amivantamab治疗EGFR ex20in的晚期NSCLC的真实世界数据13。ORR为30%,DCR为70%,颅内DCR为50%(n=2),与临床试验数据基本相似。鉴于Amivantamab对ex20in患者的突破性疗效, Amivantamab联合卡铂和培美曲塞对比化疗作为ex20in的NSCLC一线治疗的III期PAPILLON研究(NCT04538664),正在进行中。


小分子抑制剂Mobocertinib已获FDA批准上市,用于治疗EGFR ex20in突变患者。Sunvozertinib(舒沃替尼,DZD9008)是我国研发的新型选择性、不可逆的EGFR/HER2抑制剂。2022年WCLC公布的I期WU-KONG1和WU-KONG2以及II期WU-KONG6试验的汇总数据显示,119例经化疗失败的、EGFR ex20in突变晚期NSCLC患者中,所有接受不同剂量(50mg~400mg/次/日)舒沃替尼治疗的患者的总ORR为47.9%,基线脑转移患者(n=25)的ORR为44%。最常见的≥3级TEAE为血肌酸磷酸激酶升高(9.2%)、腹泻(5.5%)等。2022年1月,美国FDA授予舒沃替尼突破性疗法认定。2022年ASCO会议公布了I/IIa期携带ex20in的经过多种治疗后进展的难治性晚期患者入组接受30mg~150mg不同剂量的选择性EGFR抑制剂CLN-081治疗的研究,总体PR率达到38.4%,中位DOR和中位PFS均为10m。2022年1月FDA授予CLN-081“突破性疗法”认定。


(三)G719X,S768I和L861Q突变NSCLC的治疗


基于多项研究的汇总分析,阿法替尼治疗伴有G719X、S768I、L861Q突变的患者的ORR为53%~77%。一项韩国II期研究评估奥希替尼治疗罕见EGFR突变患者的疗效,针对G719X、L861Q和S768I突变,ORR分别为53%、78%和38%,PFS分别为8.2m、15.2m和12.3m。因此,NCCN指南将阿法替尼和奥希替尼为优先推荐。


一项II期研究纳入21例既往经治出现罕见EGFR突变的NSCLC患者,9例携带其他EGFR突变,包括L861Q、G719A和G709T,接受信迪利单抗(PD-1抑制剂)联合安罗替尼治疗患者的中位PFS为6.7m,中位OS为20.0m,ORR为36.8%14


二、二代、三代ALK抑制剂带来长期稳定的生存获益


在一线治疗方面,阿来替尼是第一个公布5年OS结果的二代ALK-TKI药物,数据更新显示,一线使用阿来替尼5年生存率达62.5%,HR=0.67,克唑替尼的5年OS率为45.5%,证实阿来替尼一线对比克唑替尼已显示出有统计学意义的临床获益,也说明一线使用二代ALK-TKI可以给患者带来更长的生存15。2022 AACR上公布CROWN III期研究数据显示,洛拉替尼组3年的PFS率为63.5%(HR 0.19);基线伴脑转移患者的3年PFS率达50.3%(HR 0.21);显示洛拉替尼用于初治ALK阳性NSCLC患者的疗效优于克唑替尼。此外,CROWN研究数据显示了洛拉替尼较强的颅内控制力,ITT人群中3年无颅内进展率达92.3%,HR为0.08;在基线有可测量脑转移的患者中,洛拉替尼组颅内ORR达83.3%,颅内CR率高达72.2%。丁二酸复瑞替尼是中国本土医药公司研发的新一代ALK和ROS1抑制剂,II期研究中,复瑞替尼对初治患者的ORR可达91.3%,对于基线存在脑转移的患者,中枢神经系统ORR可达86.4%。


二代ALK-TKI治疗耐药,仍然是目前针对ALK靶向治疗中亟待解决的问题。2022 WCLC公布了ALTA-2研究和J-ALTA研究中133例阿来替尼治疗后序贯布格替尼患者的数据,ORR为30.8%,中位DOR为9.2m,中位PFS为5.2m,中位OS未达到。这提示二代药物之间的转换,在克服耐药方面有一定疗效。一项回顾性、多中心、观察性研究,在阿来替尼经治日本ALK+NSCLC人群中,评估了洛拉替尼的疗效。分析显示,1L阿来替尼,2L、≥3L洛拉替尼的ORR分别为44.0%、23.5%,TTF为10.8m和11.5m。有脑转移的患者中位TTF为11.5m。可见,对于经二代ALK-TKI治疗的NSCLC患者,劳拉替尼仍然具有良好的颅内及颅外疗效。2022年3月,JTO公布了洛拉替尼治疗中国肺癌患者的临床研究结果(NCT03909971)。共纳入109例患者,仅接受过克唑替尼治疗的患者,ORR达70.1%,基线存在脑转移的患者,颅内病灶的ORR达80.6%。接受过克唑替尼以外的ALK-TKI治疗的患者,ORR为47.6%,基线存在脑转移的患者,颅内病灶的ORR为47.6%。因此,NMPA已于2022年4月批准洛拉替尼用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者16


ALK-TKI在早期NSCLC围手术期新辅助/辅助中的探索研究,也取得了一定进展。2022 WCLC公布了NAUTIKA1研究队列中阿来替尼新辅助治疗ALK+NSCLC的初步数据,所有患者都完成了至少8周的阿来替尼新辅助治疗;术前影像学表明没有患者出现疾病进展;所有患者完成了完全切除(R0切除率:100%),没有延迟手术或重大并发症发生17。期待围手术期研究为早期ALK阳性NSCLC患者带来治愈的希望。


三、注重特异罕见亚型,精准规范创新并重


(一)基于中国人群数据,BRAF V600E抑制剂在中国获批应用


BRAF突变在NSCLC中的发生率为1.78%~3.15%,而BRAF V600约占所有BRAF突变的50%,其中V600E突变最为常见。各指南推荐达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变NSCLC患者。2022年WCLC公布了中国肺癌BRAF突变的多中心II期临床研究。结果显示,Dab+Tram双靶联合方案治疗的ORR达75%,高于全球一线治疗临床研究数据(ORR 64%),且安全性可控,为Dab+Tram在国内的临床应用提供了重要循证医学证据。


(二)MET ex14突变抑制剂长期随访疗效稳定持久


MET基因14号外显子跳跃突变在NSCLC中的总发生率为3%~4%。国际上获批的有capmatinib(卡马替尼)、tepotinib(特泊替尼),以及目前唯一在国内获批的savolitinib(赛沃替尼)。2022年WCLC大会中公布了多队列的Ⅱ期临床试验—VISION更新数据。结果显示,液体和/或组织活检 (TBx)确定的METex14跳跃突变晚期NSCLC患者,总体ORR为54.7%,初治组ORR为60%,经治组为47%。而经组织检测确认METex14跳突的初治人群,特泊替尼治疗的ORR达到62.3%,中位PFS为15.9m,中位OS达到22.7m。


(三)普拉替尼、赛普替尼互为验证延长RET融合基因NSCLC患者生存


RET融合在我国NSCLC患者中的发生率为1.4%~2.5%。在特异性RET抑制剂中,普拉替尼是第一个在国际和国内都获批的针对RET融合基因的靶向药物。2022年ESMO大会报道的ARROW研究显示,普拉替尼治疗ORR达67.7%。KIF5B-RET融合患者的中位DOR与PFS分别达15.1m和12.8m,CCDC6-RET融合亚组的DOR和PFS更长18。LIBRETTO-001试验于2022年ELCC上公布的更新数据显示,赛普替尼(Selpercatinib)在RET融合阳性的NSCLC患者中,既往接受过铂类治疗患者(n=247)的ORR为61.1%,中位PFS为24.9m,中位DOR为28.6m;而初治患者(n=69)的ORR达到84.1%,中位PFS为22.0m,中位DOR为20.2m。LIBRETTO-321研究在中国患者中明确了赛普替尼在经治和初治患者的ORR分别为61.1%和87.5%;中位PFS和OS均未达到。赛普替尼于今年10月在中国获批,用于治疗RET基因融合阳性的NSCLC患者。


(四)多种靶向治疗药物聚焦“不可成药”的KRAS G12C突变


KRAS突变是NSCLC中最常见的突变类型之一,其中最常见的突变位点是G12C(39%),其次为G12V(21%)、G12D(17%)。Sotorasib(AMG510)成为首个FDA获批的KRASG12C抑制剂,也被NMPA纳入“突破性治疗药物”。在2022年ACCR上公布了Sotorasib长期随访数据,2年OS率达到32.5%,包括PD-L1低表达以及STK11共突变的患者。在2022年ASCO年会中,公布了KRYSTAL-1(NCT03785249)Ⅰ/Ⅱ期研究结果,KRAS G12C突变抑制剂Adagrasib(MRTX849)600mg BID口服在既往接受过含铂类化疗和抗PD-1/L1治疗的NSCLC患者中的疗效。ORR为42.9%,DCR为79.5%,DOR为8.5m,中位PFS为6.5m,中位OS为12.6m;同时研究发现,在携有KRAS G12C突变、未经治疗的活动性中枢神经系统转移的实体瘤患者中,Adagrasib的ORR 32%,DCR 84% 19。目前,仍有众多针对KRAS突变的靶向药物仍处于研究阶段,比如GDC-6036、D-1553单药治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的I期研究,均显示出了抗肿瘤效果。针对于KRAS突变的联合治疗方式也可能成为未来探索方向,与SHP2抑制剂、免疫检查点疗法和MEK抑制剂联合治疗正在被积极探索。


(五)T-DXd成为HER2突变NSCLC首款靶向药物


NSCLC中HER2突变发生率约为2%~4%。新型选择性更高的HER2-TKI药物(如Poziotinib、吡咯替尼、Taloxotinib、TAK788)在HER2突变NSCLC患者中显示出有前景的活性,缓解率分别高达38%~44%。DESTINY-Lung02研究结果显示,T-DXd(DS-8201)治疗HER2突变阳性的NSCLC患者的ORR达到了58%,DOR为8.7m,美国FDA于2022年8月批准T-DXd用于治疗接受过一种系统性治疗、携带HER2突变的无法切除或转移性NSCLC患者,是NSCLC的首款HER2靶向药物,具有里程碑意义。


(六)针对ROS1融合基因的靶向治疗为患者带来长期生存获益


ROS1融合基因在NSCLC患者中发生率约为1%~2%,2022年ASCO年会中公布了EUCROSS研究的最新数据,克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性NSCLC患者的ORR为70%,PFS为19.4m,并显示总生存期与脑转移和TP53突变呈负相关。恩曲替尼是靶向NTRK和ROS1 TKI,已被FDA批准用于治疗ROS1阳性的NSCLC患者。2022年WCLC上公布了恩曲替尼治疗ROS1融合且未接受过ROS1-TKI治疗的NSCLC患者的数据,ORR为67.4%,中位PFS为16.8m,中位OS为44.1m20。2022年8月,NMPA正式批准恩曲替尼用于治疗ROS1融合阳性NSCLC患者。国产药物TQ-B3101单药一线治疗ROS1阳性NSCLC患者,ORR为78.4%,中位PFS为15.6m,显示出良好的疗效和可控的安全性。其他如Taletrectinib、NVL-520等药物研究也正在进行。


(七)泛癌种NTRK融合基因的靶向治疗为NSCLC患者带来持久缓解


在NSCLC患者中,神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)融合率约为0.2%。高选择性NTRK抑制剂拉罗替尼,于2018年获得FDA批准用于治疗患有NTRK基因融合的实体瘤。2022年WCLC上公布了拉罗替尼治疗NTRK基因融合肺癌长期随访的最新数据,ORR为83%,mOS高达40.7m。对于伴有脑转移的患者,ORR为80%,mDoR为9.5m,mPFS为9.9m,mOS为19.4m。基于STARTRK-2的关键性II期临床试验、STARTRK-1以及ALKA-372-001的I期临床试验结果,恩曲替尼治疗NTRK融合阳性实体瘤的效果得到验证。2022年,NMPA批准了拉罗替尼、恩曲替尼用于治疗NTRK融合阳性的实体瘤患者。


(八)针对NRG1新靶点的靶向治疗带来新的突破


神经调节蛋白1(NeuReGulin 1,NRG1)是EGF受体家族的成员。NRG1与HER3结合,导致与其他HER/ERBB激酶的异质化,增加下游信号传导和肿瘤发生。NRG1突变在实体瘤中检出率约为0.2%。在肺浸润性粘液性腺癌中,NRG1突变的检出率接近30%。zenocutuzumab(MCLA-128)是一种抗体依赖性细胞毒性增强的抗HER2xHER3双特异性抗体,在ASCO年会上公布的1/2期研究(NCT02912949),NSCLC患者的ORR为35%。HER3单抗Seribantumab经治NRG1融合NSCLC患者组,ORR为36%,DCR为91%。美国FDA已经授予zenocutuzumab、seribantumab快速通道(Fast Track)资格,用于治疗携带NRG1基因融合的晚期实体瘤。


小结

2022年NSCLC靶向治疗临床研究取得多项进展,多个靶向治疗药物,包括针对BRAF、RET、NTRK靶向治疗药物,在中国上市,并针对EGFR、ALK基因突变,在早期肺癌、耐药治疗方面进行了探索,不断丰富了肺癌靶向治疗的内容。曾经被忽视的“难治亚型”——EGFR 20ins、RAS G12C突变的靶向治疗药物研发涌现,以满足临床高效低毒的需求。针对异癌同治的NTRK、NRG1等靶点,在NSCLC治疗也取突破。相信随着药物的更新迭代、靶向治疗模式的优化、耐药机制的探索、新靶点新药物的研发,将进一步改善肺癌患者的生存期和生活质量。


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作者介绍
崔久嵬 教授

吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科主任

吉林大学第一医院肿瘤学教研室主任

吉林大学肿瘤研究所 副所长


中国抗癌协会第一届青年理事会 副理事长

中国研究型医院生物治疗委员会 副主任委员

中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会  副主任委员

中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO) 常务理事


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参考资料

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿

作者:崔久嵬 吉林大学第一医院肿瘤中心  

编辑:环球医学资讯余霞霞

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