肌萎缩性侧索硬化症（ALS），俗称“渐冻症”，是一种运动神经元病。其病因尚不清楚，也无特效药。
 
因罹患渐冻症而步履蹒跚的“人民英雄”张定宇让大家为之心疼。据估算，除了张定宇，我国还有20万名渐冻症患者。虽是罕见病，但渐冻症是一个不容忽视的疾病。2022年6月，发表在《Drug Saf》的来自FDA不良事件报告系统的一项歧化分析，调查了药物暴露与ALS进展之间的潜在相关性。
 
众多ALS临床研究失败 或因不完全了解病因病理
 
ALS是一种罕见、不易察觉的进行性疾病，最初表现为局灶性无力，然后蔓延至大多数肌肉。在症状出现后3～5年，患者死于膈肌受累导致的呼吸麻痹。受累者的疾病进展速度差异很大，临床特征包括各种运动系统和非运动系统体征和症状。因此，延迟诊断很常见。目前已有缓解症状的药物，还有两种特别的药物，利鲁唑和依达拉奉，能带来数月的生存获益。
 
导致之前几乎所有ALS临床研究失败的原因之一，是不完全了解导致疾病发病和进展的致病过程。虽然ALS是一种临床定义的上和下运动神经元退化综合征，但在个体病例中其发病机制可能存在差异。有人认为，需要发生多种事件或者需要存在多种因素作用下，疾病才能显现出来，可能既有遗传易感性，也有环境因素。尽管如此，仍未证明哪一特定环境因素会导致ALS。
 
值得注意的是，以上这两种可以延长ALS患者寿命的药物，是直接作用于运动神经元：依达拉奉是一种自由基清除剂，可预防氧化应激损伤；利鲁唑可抑制谷氨酸兴奋性毒性，以及由此导致的细胞内钙和自由基生成水平升高。
 
药物暴露为ALS发生的潜在风险/诱发因素。基于人群的观察性研究（病例对照设计）发现，与质子泵抑制剂无关，与抗生素有关，而与他汀和肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂相关性结果相互矛盾，与降糖药负相关。值得注意的是，这些药物改变了肠道菌群，猜测可能是一个作用机制。
 
大规模上市后数据库（Large-scale post-marketing databases）是确定特定药物暴露与罕见事件（如ALS）潜在相关性的合适来源，ALS可能被随机对照研究和基于人群研究的检测和/或报告所遗忘。值得注意的是，真实世界药物警戒数据库已用于考察药物在调节复杂和多因素神经精神疾病（如多发性硬化症）中的作用，从而支持临床医生进行真实世界中的风险获益评估。
 
最新研究：ALS或也是一种药物不良反应 62种药物有嫌疑
 
发表在《Drug Saf》的该项研究，通过对FDA不良事件报告系统数据库（FDA Adverse Event Reporting System database，FAERS）中报告的事件进行详细分析，重点考察了药物暴露与ALS进展的潜在相关性。
 
使用了FDA不良事件报告系统2004年1月～2020年6月的数据。将报告的比值比及其95%置信区间计算为测量指标。
 
考虑到主要的混杂因素（即，使用更广泛的询问，限制使用可疑药物，排除以ALS为适应证的报告），评估了不成比例的稳健性。根据分析结果的一致性（报告比值比稳定性），对不成比例信号进行优先排序。
 
研究人员发现了1188例ALS病例。至少在1次分析中，62种药物对ALS的发病具有显著的不成比例性，31种药物一致报告比值比稳定，包括TNF-α抑制剂和他汀。
 
Ustekinumab（一种用于自身免疫性疾病的抗白细胞介素12-23免疫调节剂）和抗IgE奥马珠单抗的不成比例性信号在分析中一致，也是意料之外。
 
因此，对于每一种可能与ALS发病相关的药物，其生物学合理性、基础疾病和反向因果关系都值得探讨。该项研究结果强调了药物主要通过免疫调节（如TNF-α抑制剂、ustekinumab和奥马珠单抗），也通过影响新陈代谢和肌肉骨骼完整性（如他汀类和双膦酸盐），诱发作用的合理性。补体和NF-kB失调可能是ALS作为药物不良反应转化机制的研究方向。
 
几类涉嫌ALS药物的机制初探
 
研究人员从药物警戒的角度考察了ALS，发现62种不同药物有高于预期的不成比例信号，尤其是TNF-α抑制剂和他汀，从而支持了药物暴露可能在ALS发病中起作用的假设。对于每一种或某一类药物，需讨论药物不良反应的生物学合理性，解释适应证与ALS潜在反向因果关系的偏倚。
 
1、免疫调节剂的作用
 
免疫调节剂具有的信号数量最高，尤其是TNF-α抑制剂。它们通常用于治疗慢性炎症/自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎和银屑病），因为它们能够减少小胶质细胞炎症，一些初步研究甚至建议将它们作为ALS的潜在治疗方法。
 
该项来自FAERS的研究结果表明，开始接受免疫调节剂的自身免疫性疾病患者可能更易患ALS，无论是药物还是潜在自身免疫功能的缺陷。今后，应进行转化医学研究和更大规模的队列研究，以进一步探究每种特定药物（或整个药物类别）与ALS进展的相关性。
 
2、抗肿瘤药物的作用
 
关于抗肿瘤药物，研究人员观察到伊马替尼、利妥昔单抗和甲氨蝶呤（各自类别中最常用的处方药）的数据具有统计学显著性。相同机制的其他药物，也可能有这种作用，但其不太常被处方，从而使报告数量减少，并阻碍了显著性的达到。
 
利妥昔单抗的作用机制包括补体介导的细胞毒性直接作用，以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒性。此外，甲氨蝶呤与全身补体激活有关。这些药物导致补体激活的复杂性活动，可能与ALS发病机制有关。
 
3、代谢性心血管疾病药物的作用
 
研究分析显示，所有他汀报告的比值比（ROR）的稳定性最高。他汀通常被认为是安全的药物。事实上，根据Golomb等人的研究，发现亲脂性他汀的不成比例性更高，其横纹肌溶解症的发生率是普伐他汀和氟伐他汀的4倍。可以认为，亲脂性他汀引起的横纹肌溶解症（以及罕见的周围神经病变）可能揭示了ALS的发病。
 
然而，血浆胆固醇水平升高对ALS具有神经保护作用，并与生存时间延长相关。他汀通过抑制HMG-CoA还原酶降低胆固醇，可能加速有ALS风险患者的功能下降或临床发病。接受他汀治疗的患者也报告肌肉痉挛频率和严重程度显著增加。
 
考虑所有这些方面的信息，研究人员认为，他汀可能会使早已潜在存在的ALS显现出来，或使疾病恶化。
 
4、二膦酸盐的作用
 
研究人员对二膦酸盐作为ALS发病的可能风险因素进行了研究。首先，服用双膦酸盐治疗骨质疏松症的患者可能已经患有未确诊的ALS。因此，报告者可能不恰当地将二膦酸盐确定为ALS发病的可疑原因。在ALS患者中发现了骨矿物质流失，并且在一些ALS患者身上发现了异常钙代谢和脊椎异常，根据Peters等人的研究，不良骨健康可能与ALS有关。事实上，ALS和骨质疏松症之间可能存在一些共同特征，包括铅等几种神经毒性金属的影响和发病年龄。
 
同样，ALS恶化可能取决于二膦酸盐对骨骼生长矛盾的副作用，这已经在ALS中有所反映。事实上，在ALS进展期间，骨骼肌很可能经历双重病理损伤，包括内在和外在损伤，导致在ALS症状出现后的很短时间内（3～5年）严重萎缩。
 
5、肠道菌群的作用
 
ALS的进展似乎与肠道失调和肠道通透性改变有关，尽管这种相关性背后的确切生物学机制仍有待阐明。值得注意的是，已知在FAERS中有几类有ALS信号的药物可以改变肠道菌群：他汀通过与胆汁酸相互作用，可对影响微生物群落结构的炎症标记物的表达带来影响；抗肿瘤药物，最近描述了与微生物组相互作用的机制框架（TIMER、易位、免疫调节、新陈代谢、酶降解和多样性减少）；非甾体抗炎药，可改变小肠功能；降压药，动物数据表明它们与肠道菌群有相互作用。
 
总之，该项研究结果为开展大型队列研究提供了有用的背景信息，以探究加强或削弱特定药物在ALS进展中的因果作用的合理性。它们还为ALS机制和相关可能治疗策略的转化研究方向给出了提示。
 
 
 
（选题审校：姜丹  编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）