46岁男性，发热4天，急性起病，全身肌肉酸痛中毒症状明显。按社区获得性肺炎行经验性抗生素抗感染治疗无显效，且病情进展。下一步该怎么办？
 
【病例简介】
 
患者男性，46岁，工程师。主因“发热4天”入院。患者于4天前受凉后出现发热，最高体温39.8℃，伴肌肉酸痛。无畏冷、寒战，无咳嗽、咳痰，无胸闷、气促，无尿频、尿急、尿痛等不适。当地医院予“对乙酰氨基酚缓释片”退热处理后体温下降后复升，曾予“阿莫西林、阿奇霉素、青霉素、甲硝唑”抗感染治疗，效果欠佳，于2017年12月26日入我院急诊。查血常规示：白细胞：4.71×10⁹/L、中性粒细胞：72%。血气提示：pH：7.382，PaO2：5.36 kPa，PaCO2：4.66 kPa，SaO2：77.2%。Ⅰ型呼吸衰竭。肺部CT（图1A）提示：右下肺炎症。予“头孢曲松”抗感染治疗后效果欠佳，当日以“社区获得性肺炎”收入我科。患病以来精神可，胃纳可，睡眠差，因发热无法入睡，大小便正常，无体重明显下降。
 
入院查体：T 39.1℃，P 101次/min，R 20次/min，BP 100/58mmHg；MEWS评分5分，身高170cm，体重85kg。神清，步入病房。全身皮肤黏膜无黄染和皮疹，无肝掌，未见瘀点、瘀斑；巩膜无黄染，睑结膜充血，全身浅表淋巴结未触及肿大。口唇无发绀，咽部充血，扁桃体Ⅰ度肿大。胸廓对称无畸形，胸骨无压痛；双肺呼吸音稍粗，右下肺可闻及湿性啰音。心前区无隆起，心界无扩大，心率101次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，肝肾无叩痛，肠鸣音4次/min。双下肢无水肿。四肢肌力正常，生理反射正常，病理反射未引出。
 
既往史及个人史：有肝炎史，乙肝小三阳，服用“保肝灵”，肝功能可。否认结核接触史。否认手术外伤史，否认食物药物过敏史。否认疫区接触史，否认有毒有害物质接触史，吸烟20包年，未戒烟，无酗酒史。父亲高血压病，家族史余无特殊。已婚已育，家人体健。
 
初步诊断：
 
1.肺部感染
2.慢性乙型肝炎，小三阳
3.脂肪性肝病
 
【病例解析】
 
问题1：患者初步诊断肺部感染，如何明确病原学诊断？
 
患者病情有如下特点：①中年男性，发热4天，急性起病，全身肌肉酸痛中毒症状明显。②我院胸部CT提示右肺下叶实变影，血象不高。③按社区获得性肺炎行经验性抗生素抗感染治疗无显效，且病情进展。综合以上病情特点，考虑患者特殊感染可能大，由于为流感流行季节，需重点除外病毒、支原体肺炎等。为明确病原学诊断，我们进行以下检查：
 
辅助检查（2017-12-27）：
 
血常规、C反应蛋白、血沉：白细胞：7.11×10⁹/L，中性粒细胞：80%↑，血红蛋白：156g/L，血小板：123×10⁹/L，淋巴细胞：14.9%↓，单核细胞：5.1%，嗜酸性粒细胞：0%↓，嗜碱性粒细胞：0，CRP：175mg/L↑，ESR：29mm/h↑。
降钙素原  PCT：0.41ng/ml↑。
肝功能、肾功能、电解质、血脂全套、DIC：ALT：67U/L↑，AST：46U/L↑，余未见明显异常。
肿瘤标志物、细胞免疫、体液免疫：均正常。
呼吸道病原体九联抗体检测：均为阴性。
乳胶凝集实验、G实验、T-SPOT、HIV抗体：均阴性。
血培养：5天未生长细菌、真菌。
胸部CT（2017-12-29）：右肺实变影较前（2017-12-26）加重，累及叶段明显增多（图1B）。

 
图1 胸部CT表现
A.右肺下叶后基底段实变影；B.肺部实变影累及右肺上叶后段、下叶背段和下叶基底段
 
综合以上检查结果考虑肺部特殊病原体感染，如病毒、支原体等，但是传统病原学检查方法无阳性发现。
 
问题2：如何进一步明确病原学诊断？
 
由于患者病原学诊断困难，我们决定采用有创方法取标本，送检病理和病原体宏基因组测序（mNGS）方法明确病原学诊断。
 
支气管镜检查（2017-12-29）：各管腔通畅，未见明显异常，于右肺下叶背段给予NS 40ml灌洗，送病原学检查和mNGS。
 
支气管肺泡灌洗液（右肺下叶背段回报）：涂片未见可疑病原菌，培养见正常菌群（1+）。
 
mNGS检测：人类腺病毒B1，检出21753条序列；人类腺病毒B2，检出905条序列；人类腺病毒E，检出46条序列；提示腺病毒感染。
 
CT引导下肺穿刺（2017-12-30）：于左肺下叶背段穿刺活检送病理：镜下可见大片坏死，细胞内见大量病毒包涵体，倾向病毒感染（图2）。

 
图2 肺穿刺活检病理
A.见大量炎症细胞及出血坏死，无正常肺组织结构（黑箭，×10）；B.细胞核中见病毒包涵体（黑箭，×40），倾向病毒感染
 
患者CURB-65评分为0分，不需要气管插管机械通气治疗，因此评估为低危患者，收住普通病房。
 
【最终诊断】
 
1.社区获得性肺炎　腺病毒肺炎
2.Ⅰ型呼吸衰竭
3.慢性乙型肝炎，小三阳
4.脂肪性肝病
 
【治疗】
 
1.高流量氧疗；
2.化痰、保肝、护胃等对症处理；
3.甲泼尼龙40mg/次，2次/d，静脉滴注×7天；
4.利巴韦林0.5g/次，2次/d，静脉滴注×7天；
5.莫西沙星400mg/d，静脉滴注×7天。
患者用药2天后，体温降至37.5℃，气急、乏力症状明显改善，Ⅰ型呼衰纠正。5天后，CRP、ESR、PCT等指标均恢复正常，7天后出院。
 
问题3：病毒性肺炎患者使用激素的剂量与疗程？
 
病毒性肺炎患者，在有效抗病毒的同时，需激素中等剂量短程治疗，以缓解全身与局部炎症反应带来的炎症性损害。患者使用甲泼尼龙40mg/次，2次/d，静脉滴注7日，症状改善后改为40mg/d静脉滴注3日后出院，出院后改为甲泼尼龙片32mg/d口服，每周减量4mg至停药。患者用药期间无明显不适。
 
【随访】
 
出院医嘱：
 
1.甲波尼龙片32mg/d，口服，每周减量4mg至停药；
2.双环醇片50mg/次，3次/d，口服；
3.多烯磷脂酰胆碱胶囊456mg/次，2次/d，口服；
4.奥美拉唑肠溶胶囊20mg/d，口服；
5.碳酸钙D3片2片/d，口服。
 
4周后门诊随访复查胸部CT示肺部病灶已大部分吸收消散（图3）。

 
图3 抗病毒治疗后复查胸部CT（2018-02-05）
A.右上肺病灶完全吸收；B.右下叶实变影较前明显吸收，残留纤维斑片影
 
【病例点评】
 
1.对于社区获得性肺炎（CAP）症状不典型，表现为白细胞不高，全身肌肉酸痛、乏力等中毒症状明显，早期出现呼吸衰竭及肺外并发症，在常规抗感染无效的情况下，应考虑病毒感染的可能。
 
2.病毒性肺炎常见病原学分类　通常可分为两类：呼吸道病毒和疱疹病毒。呼吸道病毒包括流感病毒、副流感病毒、高致病性禽流感病毒、麻疹病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、SARSCoV等，经呼吸道传播，具有较强的传染性和一定的季节性。疱疹病毒包括水痘-带状疱疹病毒（简称水痘病毒）、单纯疱疹病毒和巨细胞病毒等，其中水痘病毒经呼吸道传播；其余传染性弱，多为接触传播，多见于免疫低下宿主。其他如肺出血综合征的汉坦病毒，主要在美洲，也见于欧洲。
 
3.病毒性肺炎的病理　早期多为间质性肺炎，肺泡隔大量单核细胞，肺泡水肿，表面覆盖含蛋白及纤维素的透明膜，肺泡弥散膜增厚。细胞内见大量病毒包涵体。病变范围或局限或弥漫。随着病情进展导致肺实变，吸收后可留有纤维化。
 
4.临床表现　因病情严重程度差异很大。大多数急性起病。全身症状有发热、头痛、全身肌肉酸痛、乏力等。呼吸道症状有咳嗽，以干咳为主，偶有痰血或咯血。常有呼吸困难，呼吸道合胞病毒有明显喘息。儿童、老年人、免疫低下者病毒性肺炎以及某些病毒如巨细胞病毒、SARS-CoV、汉坦病毒等所致肺炎病情严重，常导致心肺功能衰竭。X线片及CT影像早期表现为间质性浸润，呈磨玻璃状；随着病情发展可出现肺泡实变和融合，呈小片浸润乃至大片致密影如“白肺”。
 
5.病毒性肺炎的诊断　病毒培养，或血清学检测，或组织病理见病毒包涵体。本例患者采用目前先进的宏基因组测序方法最终明确为腺病毒感染。
 
6.病毒性肺炎的治疗　抗病毒治疗需选用特异性较强的药物。流感病毒可早期（48小时内）选用金刚烷胺、金刚乙胺、神经氨酸酶抑制剂奥司他韦和扎那米韦，前两者仅作用于甲型流感病毒，后两者对甲、乙型均有效。疱疹病毒可选用阿昔洛韦（水痘病毒、单纯疱疹病毒）和更昔洛韦（巨细胞病毒）。利巴韦林具有广谱抗病毒作用，可用于腺病毒、呼吸道合胞病毒、SARS和汉坦肺出血综合征等治疗。
 
（王凯旋 章鹏 夏敬文 李圣青）
 
【参考文献】
 
[1]CAO B，HUANG Y，SHE D Y，et al.Diagnosis and treatment of community-acquired pneumonia in adults：2016 clinical practice guidelines by the Chinese Thoracic Society，Chinese Medical Association[J].Clin Respir J，2018，12（4）：1320-1360.
[2]WUNDERINK R G，WATERER G.Advances in the causes and management of community acquired pneumonia in adults[J].BMJ，2017，358：j2471.
[3]宁光.糖皮质激素类药物临床应用指导原则[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28（2）：171-202.
 
（环球医学编辑：常路）