周建英 周建娅 阮柯欣

浙江大学医学院附属一院呼吸与危重症医学科

肺癌是全球头号“肿瘤杀手”，同时也是我国发病率和致死率最高的恶性肿瘤。肺癌大致可以分为有明确致癌基因突变和有更复杂潜在基因突变组两大类。前一种，包括携带表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变型淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)和C-ROS原癌基因1酪氨酸激酶（C-ROS oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）等特定基因突变的肺癌，很大一部分可以被相应的小分子药物制剂靶向抑制[1]。后一种肺癌与吸烟关系更为密切，表现出对MAPK通路依赖，肿瘤抑制基因突变，肿瘤突变负荷（Tumor mutational burden，TMB）高，以及产生突变相关新抗原等倾向，可能更易于利用宿主的免疫系统进行抗肿瘤治疗[2]。但在现实临床工作中，即使在这群肺癌患者里也只有一部分患者能在免疫治疗中获得长足的收益。这使得医学相关研究人员意识到，肺癌免疫治疗在真实世界中进行研究的重要性。

一、免疫治疗

免疫治疗是现今肺癌治疗中冉冉升起的新星，通过免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）阻断免疫检查点信号通路，重新激活T细胞，利用宿主免疫系统杀伤肿瘤细胞。目前在研究中的免疫检查点包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA-4）、程序性死亡受体1（Programmed death-receptor 1，PD-1）、程序性死亡配体1（Programmed death-ligand 1，PD-L1）、T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3）、淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte activation gene 3，LAG-3）、Ig和ITIM域蛋白T-细胞免疫受体（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，TIGIT）等。其中，CTLA-4和PD-1/PD-L1在临床中的应用较为成熟。

在1995年，CTLA-4被首次发现传递抑制性免疫反应信号。Leach等人发现肿瘤细胞可以上调CTLA-4表达水平，通过阻断CTLA-4能增强免疫介导对肿瘤细胞的杀伤作用。CTLA-4的结构与CD28的结构同源，通过与CD28竞争结合T细胞配体来阻止细胞免疫反应。此外CTLA-4还可以通过抑制T细胞增殖分化、抑制IL-2表达等多种机制影响T细胞激活[3]。

PD-1是参与细胞程序性死亡的CD28超家族中的一员，在T细胞、B细胞、树突状细胞、单核巨噬细胞、NK细胞上均有表达。PD-1通过与肿瘤细胞和免疫细胞上的配体PD-L1结合，不仅能抑制T细胞的增值活化，促进T细胞的凋亡，还能诱导T细胞向调节性T细胞分化，通过表达Foxp3转录因子等机制引起免疫抑制。因此阻断PD-1/PD-L1通路可提高免疫细胞对肿瘤抗原的识别能力，激活CD8+毒性T细胞，增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。

二、单药免疫治疗

免疫治疗继化学治疗、靶向治疗之后，给非小细胞肺癌的治疗带来了革命性的改变。单药免疫治疗的研究成果在其中发挥了重要作用。

1、临床试验

帕博利珠单抗是第一个应用于晚期非小细胞肺癌患者的免疫检查点抑制剂。在一线治疗中，KEYNOTE-024将PD-L1＞50%的非小细胞肺癌患者随机分入帕博利珠单抗单药组和以铂类为基础的标准化疗组。相比传统化疗组14.2个月的中位总生存期，帕博利珠单抗试验组取得了30个月的试验结果（HR 0.49，95% CI 0.34–0.69）[4]。在后续的生存随访数据中显示，43.7%接受帕博利珠单抗的患者生存期超过了3年，而传统化疗组只有24.9%（HR 0.65，95%；CI 0.50–0.86；P＜0.01）。KEYNOTE-010对比了在PD-L1表达阳性且既往至少接受过一种化疗方案的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，帕博利珠单抗与多西他赛的临床疗效。帕博利珠单抗组的中位总生存期为10.4个月，明显优于多西他赛组的8.5个月（HR 0.71，95% CI 0.58–0.88；P=0.0008）。该研究还指出PD-L1的表达高低与临床预后的好坏相关，高表达（TPS＞50%）的肺癌患者往往获得的临床预后更佳（HR 0.54，95% CI 0.38–0.77；P=0.0002）。

两个Ⅲ期临床试验首次评估了纳武利尤单抗的疗效。CHECKMATE-017和CHECKMATE-057将既往接受过铂类联合化疗后进展的患者随机分到纳武利尤单抗试验组和多西他赛对照组。在最新公布的长生存随访数据中，纳武利尤单抗试验组有13%的患者达到了5年生存期，而多西他赛组只有3%。但是在纳武利尤单抗对比铂类为基础的标准化学治疗作为一线治疗的CHECKMATE-026中，试验组与对照组在中位无进展生存期（4.2个月vs 5.9个月；HR 1.15；95% Cl 0.91-1.45；P=0.25）和中位总生存期（14.4个月vs 13.2个月；HR 1.02；95% CI0.80-1.30）上均无明显差异[5]。

在OAK试验中，抗PD-L1抗体阿特珠单抗与多西他赛对比用于既往接受过治疗的非小细胞肺癌患者后的疗效[6]。阿特珠单抗组的中位总生存期达到了13.8个月，明显优于多西他赛组的9.6个月（HR 0.73；95% CI 0.62–0.87；P=0.0003）。在MYSTIC试验中，德瓦鲁单抗与铂类化疗对比作为一线治疗在非小细胞肺癌患者中的疗效。德瓦鲁单抗组的患者拥有更长的中位生存期（16.3个月 vs 12.9个月；HR 0.76，97.5% CI 0.56–1.02；P=0.036）。尽管数据未达到统计学上的显著差异，但与化疗相比，德瓦鲁单抗仍然能一定程度上延长患者的生存期。

2、真实世界研究

在一项美国的真实世界研究中，回顾了386位PD-L1高表达（TPS≥50%）一线接受帕博利珠单抗单药免疫的转移性非小细胞肺癌患者。在该研究中，有36.4%的患者真实世界治疗时间达到了12个月（CI 31.2–41.6），该数据与KEYNOTE-024（40.3%，CI 32.5–47.9）和KEYNOTE-042的IV期TPS≥50%亚组（37.6%，CI 31.9–43.4）数据大致相仿[7]。Sabine Geiger-Gritsch等人为了研究免疫检查点抑制剂在一线和二线治疗中的疗效差异，在奥地利发起了一项多中心、回顾性研究[8]。他们将一线接受帕博利珠单抗单药的42名患者和二线接受单药免疫治疗（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿特珠单抗）的47名患者分为两个队列。统计数据表明，一线接受帕博利珠单抗单药治疗的患者中位生存期达到了17.0个月（95% CI 11.7–21.5），二线接受单药免疫治疗的患者中位生存期也毫不逊色，达到了18.7个月（95% CI 9.5–23.4）。通过与传统对照组配对分析，一线和二线单药免疫治疗的中位总生存期均比传统对照组长。这些真实世界研究验证了，在现实临床诊疗中，单药免疫检查点抑制剂能显著提高PD-L1高表达非小细胞肺癌患者的预后。

三、化学治疗联合免疫治疗

化学治疗联合免疫治疗是治疗晚期非小细胞肺癌患者的新方案。不少研究者认为，化学治疗联合免疫治疗可能给晚期非小细胞肺癌患者带来更大的临床获益。其中的原因包括化学治疗造成的细胞死亡可能产生更多可经免疫系统识别的抗原。化疗药物可以通过细胞毒性作用减少髓系来源的抑制细胞、调节性T细胞等免疫抑制细胞的数量，进而增强免疫检查点抑制剂对肿瘤的杀伤性。除此之外，化学治疗还可以通过减低肿瘤负荷，增强T淋巴细胞对肿瘤的浸润，恢复免疫微环境。

1、 临床试验

KEYNOTE-189是一项Ⅲ期随机双盲试验，分别将转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌随机分入帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗的试验组，及培美曲塞加铂类的对照组。在该临床试验中，试验组的中位总生存期较对照组明显延长（22个月vs 10.7个月；HR 0.56；95% CI 0.45–0.70；P＜0.01）。KEYNOTE-407补充了转移性肺鳞癌相关的临床试验。一线接受帕博利珠单抗联合（白蛋白）紫杉醇和卡铂的对照组在中位总生存（17.1个月vs 11.6个月；HR 0.71，95% CI 0.58–0.88）和中位疾病无进展生存期上（8.0个月vs 5.1个月；HR 0.57，95% CI 0.47–0.69）均优于单独接受化学治疗的对照组[9]。

今年最新发表的IMpower132表明阿特珠单抗联合化疗作为一线治疗给晚期非鳞状细胞非小细胞患者带来了可观的获益[10]。阿特珠单抗联合培美曲塞和铂类的试验组在中位无进展生存期上达到7.6个月，与接受传统培美曲塞联合铂类化疗对照组的5.2个月相比，有明显的统计学差异（HR=0.60，95%CI0.49-0.72，P＜0.0001）。在中位总生存期上，免疫治疗联合化学治疗试验组的生存期虽然和单独化学治疗对照组的数据没有明显统计学差异，但试验组的患者仍然拥有较长的中位总生存期（17.5个月vs 13.6个月；HR=0.86，95% CI0.71-1.06，P=0.1546）。

2、 真实世界研究

VamsidharVelchet等人今年公布的真实世界研究，很好地填补了晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌一线免疫治疗联合化学治疗在现实临床工作中的空缺[11]。在该研究中，患者1年存活率为59.5%（95% CI 53.3–65.0），中位无进展生存期6.4个月（95% CI 5.4–7.8），中位总生存时间16.5个月（95% CI 13.2–20.6），且随着PD-L1表达量的增多而延长。同时，上海胸科医院也开展了相关领域的真实世界研究[12]。Xue Wang等人回顾了2016年7月至2020年5月的患者病历，并将晚期非小细胞肺癌患者分成使用化学治疗联合免疫治疗与单用免疫治疗的两组。统计对比两组的临床结局后发现，与化学治疗联合免疫治疗的患者相比，单用免疫治疗组患者的无进展生存期显著减少（HR0.430，95% CI 0.319–0.579）。化学治疗联合免疫治疗组的中位总生存期比对照组长（HR0.296，95% CI 0.171–0.511），且截至文章发表时总生存期仍未到达。

四、 双免疫联合治疗

1、临床试验

针对T细胞上不同免疫检查点的抑制剂联用是晚期非小细胞肺癌治疗的最新进展。Ⅲ期随机双盲临床试验CHECKMATE-227的设计较为复杂[13]。在该试验中，研究人员根据患者PD-L1≥1%或PD-L1＜1%将患者分为两个队列。在各自队列中，患者等比例分成三部分，分别接受纳武利尤单抗联合CTLA-4抗体伊匹单抗、纳武利尤单抗单药治疗和化学治疗。结果表明，在高肿瘤突变负荷的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗组的中位无进展生存期明显长于化学治疗组（7.2个月vs 5.5个月，HR 0.58；97.5% CI 0.41-0.81；P＜0.001）。双免疫联合治疗组的1年疾病无进展生存率为42.6%，而化学治疗组只有13.2%。出乎意料的是，在PD-L1＜1%的患者中，双免疫联合治疗仍能使患者获得比化学治疗组更大的获益。

为了探究纳武利尤单抗联合伊匹单抗对比单药纳武利尤单抗在晚期肺鳞癌患者中的疗效，Scott N Gettinger等人发起了Lung-MAP临床试验[14]。双免疫联合治疗试验组的中位疾病无进展生存期为3.8个月（95% CI，2.7-4.4），与单药免疫治疗对照组的2.9个月（95% CI，1.8-4.0）相仿。在中位总生存期上，试验组和对照组也没有明显差异（HR，0.87；95% CI 0.66-1.16；P=0.34）。

2、真实世界研究

2020年5月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准纳武利尤单抗联合伊匹单抗作为一线治疗，用于PD-L1≥1%且EGFR或ALK阴性的转移性非小细胞肺癌患者。目前暂无双免疫联合治疗非小细胞肺癌的真实世界研究报道。

五、特殊人群的研究

现实临床工作中遇到的患者往往比临床试验纳入的患者要复杂得多。在临床试验中，对老年、合并有自身免疫性疾病、器官移植、合并艾滋病等患者使用免疫治疗的证据仍不充分，所以对于特殊人群免疫治疗疗效及安全性的真实世界研究就成为填补该方面证据空缺的一种重要途径。

1、 老年患者

临床试验入组的患者大多不超过65岁，而被诊断为非小细胞肺癌患者的平均年龄约73岁。年龄的增长不仅会造成器官功能下降，也会引起免疫细胞的协调性减弱和免疫微环境紊乱，导致免疫检查点抑制剂在老年患者中的疗效和安全性发生变化。

在KEYNOTE-010中，年龄大于65岁患者的中位总生存期提高率比年轻患者降低了13%。两项纳武利尤单抗单药治疗的临床试验（CHECKMATE-017和CHECKMATE-057）表明，单药免疫治疗相较于多西他赛甚至可能减少年龄≥75岁老年患者在总生存期上的获益（HR 1.85）。但在OAK试验里，免疫治疗试验组的年轻患者和老年患者在总生存期上表现出了一致的优势。在阿特珠单抗联合化疗的临床试验中（IMpower130，IMpower131和IMpower132），对照组老年患者（＞65岁）的疾病无进展生存期和总生存期与年轻患者相比没有明显差异。在一项意大利的真实世界研究中也取得了类似的结果。Francesco Grossi等人分析了371名确诊晚期肺鳞癌接受纳武利尤单抗免疫治疗患者的数据后发现，小于65岁，65岁到75岁之间，和大于等于75岁患者的客观缓解率（18%，18%，19%）和疾病控制率（49%，47%，43%）没有明显差异[15]。由目前研究可得出的结论是，与年轻患者相比，老年患者接受免疫治疗也能获得相仿的临床收益。

2、自身免疫性疾病或器官移植后患者

由于使用免疫检查点抑制剂治疗后可能发生严重且不可逆的免疫相关性副反应，所以在临床试验中常规不会纳入患自身免疫性疾病或器官移植后的患者。因此，关于这一人群的疗效和副作用的研究非常有限。

在一项纳入56名接受免疫治疗的非小细胞肺癌合并自身免疫性疾病患者回顾性研究中，21名（38%）患者发生了免疫相关副反应，13名（23%）患者的自身免疫性疾病症状加重，但大多为（74%）为Ⅰ-Ⅱ级的轻微副反应[16]。这些免疫治疗相关副反应的发生率与临床试验结果相仿，自身免疫性疾病症状加重的情况仅发生于少数患者人群中。在另一项真实世界中，研究了751名既往患自身免疫性疾病的恶性肿瘤患者（65%非小细胞肺癌，21.2%黑色素瘤，12.5%肾癌）[17]。与未患自身免疫性疾病的患者相比，肿瘤合并自身免疫性疾病患者的免疫相关副反应发生率更高（65.9% vs 39.9%）。但Ⅲ-Ⅳ级严重副反应的发生率并没有较对照人群升高，且合并自身免疫性疾病并不会影响肿瘤患者接受免疫治疗后的无进展生存期和总生存期。

器官移植后非小细胞肺癌患者使用免疫治疗的报道目前仅限于个案和小样本研究。在接受免疫治疗的器官移植后合并多癌种患者的研究中，疾病控制率约为35%[18]。但移植排异率较高，其中肾排异率约为45%-47%，肝排异率约为36%-37%。发生排异现象的中位时间约为21天（95%CI19.3-22.8）。这也使得81%的患者发生器官移植失败，患者死亡率达到了46%。尽管现在普遍认为，在自身免疫疾病稳定期，采用一边控制疾病活动一边使用免疫治疗的做法相对安全，但器官移植的患者仍面临着可能加剧排异反应的严重后果。

3、 艾滋病患者

目前免疫治疗非小细胞肺癌合并艾滋病患者的研究多为个案报道。一项系统性回顾统计了免疫治疗在合并艾滋病的晚期肿瘤患者中的疗效和安全性[19]。统计结果表明，艾滋病毒和高效抗逆转录病毒治疗（HAART）不会增加免疫治疗相关副作用的发生，同时在进行免疫治疗后艾滋病毒载量也不会发生明显升高。在艾滋病合并非小细胞肺癌患者中，免疫治疗的客观缓解率约为30%。由此，在艾滋病合并非小细胞肺癌的患者中，免疫检查点抑制剂可能是一种安全有效的治疗方法。

近年来，随着免疫检查点抑制剂在临床上的成功应用，非小细胞肺癌的治疗迎来了一个全新的抗癌时代。在已完成的真实世界研究中，免疫治疗不负众望在疗效方面取得了不俗的临床突破。随着免疫治疗联合化学治疗和其他免疫检查点抑制剂的发展和推广，潜在的药物组合毒副作用也在相应增加，也对特殊患者群体的使用安全性提出了新挑战，所以非常呼唤真实世界研究数据展示。而目前中国的真实世界研究仍处于起步阶段，免疫治疗在中国非小细胞肺癌患者真实世界中的疗效及安全性评估还需要更多研究的开展及更深刻的分析。

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