【肺癌进展报告2021】非小细胞肺癌靶向治疗的临床研究进展
2021-11-30
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王洁 仲佳
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科
 

肺癌是中国以及世界范围内死亡率最高的癌症,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌的85%[2]。靶向治疗是指在肿瘤分子分型基础上,针对特异性驱动基因改变,选择相应人群进行靶向驱动基因的针对性治疗。以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因和间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因等为代表的驱动基因的靶向治疗,给NSCLC的治疗带来巨大的进步。晚期NSCLC的治疗已经发展到基于病理分型、分期以及分子分型的个体化治疗模式。本文就NSCLC的靶向治疗研究进展做概述。
 
一、EGFR突变
 
EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因改变,约40%-50%的亚裔人群肺腺癌患者携带有EGFR突变。EGFR突变主要是指EGFR第18-21外显子上酪氨酸激酶区域的突变,其中第19号外显子的非移码缺失突变和21号外显子的L858R错意突变为常见突变,约占到EGFR突变总数的85%-90%,其余剩下的10%-15%的突变则称之为罕见突变,常见的罕见突变类型包括G719X、L861Q、S768I及20外显子插入突变。
 
EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)主要通过与EGFR酪氨酸激酶区域的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)竞争性结合,从而阻断EGFR信号通路的传递。根据药物结合特点和作用位点不同分为第一代、第二代和第三代EGFR-TKI。


第一代EGFR-TKI可逆性的抑制EGFR的酪氨酸激酶活性,代表性药物为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。在IPASS、WJTOG3405和NEJ002研究中,吉非替尼作为一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的药物,与化疗相比,能明显延长无进展生存期(progression-free-survival,PFS)和客观缓解率(objective response rate,ORR),然而总生存期(overall survival,OS)均无明显差异。吉非替尼分别在2009年和2015年被欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)批准作为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗药物[3]。在ENSURE、OPTIMAL、CTONG-0802、IPASS和EURTAC研究中,与一线含铂双药化疗相比,厄洛替尼显示出更好的中位PFS(mPFS)和ORR,但均未显示OS获益。厄洛替尼分别在2011年和2013年被EMA和FDA批准作为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗药物。埃克替尼是国产的一代靶向药,在2014年获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于一线治疗EGFR突变NSCLC患者。
 
第二代EGFR-TKI不可逆的抑制EGFR的酪氨酸激酶活性,同时对ERBB家族的其它成员产生抑制作用,代表性药物为达克替尼和阿法替尼。基于LUX-Lung 3、6、7、8研究,相比于化疗,阿法替尼显示出更优的PFS获益,改善缓解率(response rate,RR)。相比于吉非替尼或厄洛替尼,阿法替尼治疗改善了患者的PFS和OS。2013年,阿法替尼被EMA和FDA批准用于晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。基于ARCHER 1050研究结果,达克替尼作为一线治疗晚期NSCLC患者优于吉非替尼:mPFS(14.7 vs 9.2)个月,中位OS(mOS)为(34.1 vs 26.8)个月,30个月OS率为(56.2% vs 46.3%)。NMPA于2019年批准了达克替尼一线适应证。二代EGFR-TKIs拥有比一代EGFR-TKIs更优疗效的同时,不良反应也随之增加,大部分患者因不良反应需要剂量调整。
 
第三代EGFR-TKI的特点是对一、二代药物的常见耐药靶点EGFR第20外显子T790M突变有效,且更易透过血脑屏障,代表性药物为奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。在AURA3 III期研究中,奥希替尼用于治疗T790M耐药患者,并与顺铂/培美曲塞治疗组进行比较。结果显示FPS为(10.1个月vs 4.4个月;HR:0.31;P<0.001),ORR为(71%vs31%)。而且,奥希替尼在二线治疗中为T790M突变患者提供了更多的生存获益。基于本研究,奥希替尼被批准用于EGFR T790M突变的二线治疗。三代EGFR-TKI奥希替尼能显著延长mPFS(18.9个月vs10.2个月,P<0.0001)和mOS(38.6个月vs31.8个月,P<0.0001)。NMPA已批准其一线治疗适应证。由于一线PFS和OS均优于第一代和第二代EGFR-TKIs,因而奥希替尼被FDA批准用于一线治疗,2017年美国国家综合癌症网络(NCCN)指南首次推荐奥希替尼用于EGFR突变患者的一线治疗。阿美替尼二线治疗的APOLLO研究证实了其在EGFR-TKIs一代耐药后T790M突变患者中的疗效,并写入2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)指南且获批NMPA适应症。阿美替尼一线对比吉非替尼治疗进展期EGFR突变NSCLC的AENEAS研究也同样获得阳性结果,mPFS较对照组显著延长(19.3个月vs 9.9个月,P<0.0001)。伏美替尼是国内上市的第三个三代EGFR-TKIs类药物,尤于其在EGFR突变的进展期NSCLC一二代EGFR-TKIs耐药后的IIB期注册临床研究中mPFS达9.6月,并对中枢神经系统转移患者表现出良好疗效,也在今年获批NMPA适应症并写入2021年CSCO指南。
 
另外,在肺癌的辅助治疗方面,EGFR-TKIs类的靶向药物也有临床研究证实其辅助治疗的效果,如EVAN研究、ADJUVANT研究、EVIDENCE研究和ADAURA研究等,均看到了辅助靶向治疗对患者无病生存期(disease-free survival,DFS)的延长。但是不同研究入组人群不同,治疗方式不同:三个一代EGFR-TKIs药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼的辅助治疗研究均采用术后单纯靶向治疗2年的模式,而奥希替尼的ADAURA研究中,允许患者先进行标准的辅助放化疗后再进行3年的奥希替尼辅助靶向治疗;另外OS方面,ADJUVANT研究是阴性结果,EVAN研究是阳性结果,另外两项目前数据尚不成熟。[4-6]

图1.png 
图1
 
二、ALK基因融合
 
ALK是一种跨膜受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族。ALK基因位于第2号染色体短臂,包含29个外显子。大约有3%-7%的NSCLC患者体内存在EML4-ALK融合基因突变,主要为肺腺癌、不吸烟或少吸烟的患者。突变的ALK蛋白所参与激活的下游信号通路十分广泛,会导致细胞增殖、抵抗凋亡,促进血管生成,诱发癌症。
 
第一代ALK-TKI克唑替尼是一种口服的小分子ATP竞争性ALK抑制剂。2013年和2014年,PROFILE 1007和PROFILE 1014两项研究分别报道了克唑替尼用于一线或二线治疗的Ⅲ期随机临床试验结果。在PROFILE 1007研究中,347名曾接受过以铂类为主的化疗方案的ALK阳性肺癌患者,被随机分配接受口服克唑替尼或培美曲塞或多西紫杉醇静脉化疗。该项研究显示,接受克唑替尼治疗的患者PFS为7.7个月,而接受化疗的患者为3.0个月。在接受克唑替尼治疗的患者中也观察到更高的ORR(65% vs 20%)。PROFILE 1014研究纳入了343名此前未接受任何晚期疾病系统性治疗的ALK阳性肺癌患者,患者被随机分配接受口服克唑替尼或静脉注射以铂类为基础的双药化疗(培美曲塞加顺铂或卡铂)。与PROFILE 1007研究类似,该研究接受克唑替尼的患者PFS得到改善(10.9个月vs 7.0个月),并且显著提高了ORR (74% vs 45%)。
 
第二代ALK-TKIs包括阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼。阿来替尼在Ⅲ期临床研究ALESIA结果显示:阿来替尼组疗效优于克唑替尼组,mPFS显著延长(未到达vs.11.1个月,HR=0.22,P<0.001);基于该研究结果,我国NMPA于2018年批准阿来替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC,包括一线及克唑替尼治疗进展后的二线用药。ALEX研究结果显示,一线治疗ALK阳性晚期NSCLC时,研究者评估的阿来替尼对比克唑替尼的PFS仍更长,阿来替尼组的PFS达到了38.6个月。因此,阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC也在NMPA获批并写入CSCO指南。Ⅲ期随机临床研究ASCEND-4发现,在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中,相比于标准化疗,塞瑞替尼可明显延长患者mPFS(16.6个月 vs 8.1个月)。基于ASCEND-4临床研究的结果,塞瑞替尼于2017年5月获批用于一线NSCLC患者的治疗。临床实践中塞瑞替尼耐受性较差,ASCEND-8随机Ⅰ期临床研究发现,450mg剂量的随餐服用患者与750mg剂量空腹服用患者具有相似的血药浓度,且显著降低了胃肠道毒性。由于患者具有较好的耐受性,相比于750mg剂量的空腹服用患者,450mg剂量的随餐服用患者15个月无进展生存预计值升高(66.4%vs.41%)。国产的恩沙替尼在Ⅱ期研究中入组了克唑替尼进展后ALK阳性的患者,恩沙替尼二线的mPFS为9.6个月,也因此获批NMPA适应症并在国内上市。恩沙替尼一线对比克唑替尼的eXalt3研究也同样取得阳性结果,在ALK阳性的进展期NSCLC中恩沙替尼mPFS为25.8个月,而克唑替尼为12.7个月,差异具有统计学意义(P < 0.001)。
 
第三代ALK-TKI劳拉替尼于2018年由FDA批准上市,用于治疗接受克唑替尼或至少一种其它ALK抑制剂治疗后疾病进展;或接受阿来替尼或塞瑞替尼作为第一种ALK抑制剂治疗后疾病进展的ALK阳性转移性NSCLC患者。目前劳拉替尼在国内尚未获批上市。[7,8]
 
2021年3月,基于劳拉替尼关键性Ⅲ期临床试验CROWN的研究结果,FDA批准了第三代ALK- TKI劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC。CROWN研究结果显示,在既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中,经过盲态独立中心审查委员会(BICR )的评估,与克唑替尼相比,劳拉替尼显著提高了患者的PFS,将疾病进展或死亡风险降低了72%(HR 0.28,95%CI,0.19-0.41;p<0.0001)。[9]
 
三、其他罕见治疗靶点
 
ROS1融合也是NCCN指南推荐的肺癌初诊患者必检基因之一,迄今已发现至少有45种不同的ROS1融合基因,其中最常见的融合是CD74-ROS1,ROS1蛋白与ALK具有很大的同源性(两者都属于胰岛素受体超家族),但目前只有克唑替尼和恩曲替尼获得FDA的批准。Ⅰ期临床研究PROFILE 1001纳入了50例ROS1重排的NSCLC患者,12个月疾病控制率(disease control rate,DCR)为90%,mPFS为19.2个月,ORR为72%,OS为85%。在Acsè前瞻性Ⅱ期研究中,纳入的39例ROS1阳性NSCLC患者的DCR为89%,总ORR为54%,43%的患者在12个月后无疾病进展。在EUCROSS Ⅱ期研究招募的34例患者中,ORR为70%。NMPA已于2017年9月批准克唑替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究招募的53名ROS1融合阳性NSCLC患者中,恩曲替尼的mPFS为19.0个月,ORR为77.4%。在有脑转移的患者中,颅内ORR为55%,mPFS为12.9个月,恩曲替尼于2019年获得FDA批准,用于治疗ROS1融合阳性NSCLC患者,但在国内尚未获批上市。
 
KRAS是RAS蛋白家族之一,可激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)等细胞增殖途径,由于KRAS靶点与三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate,GTP)的高亲和力,KRAS靶点药物的研究屡遭失败。直至Sotorasib的问世。Sotorasib是一种口服的小分子特异性不可逆的KRAS G12C抑制剂;Sororasib特异性的与KRAS G12C蛋白结合,干扰KRAS G12C蛋白上GDP的解离,通过将KRAS G12C蛋白锁定在失活的GDP-bound状态,抑制KRAS介导的信号传导。Sotorasib在针对KRASG12C突变实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期(CodeBreaK 100)临床研究中,入组了KRAS G12C突变标准治疗失败的NSCLC患者,ORR为37.1%,DCR为80.6%, 82.3%的患者(102/124)观察到任何程度的肿瘤缩小。mPFS为6.8月,mOS为12.5月[10]。2021年5月,FDA已宣布加速批准KRAS G12C抑制剂Sotorasib上市,用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。2021年8月17日,Sotorasib落地海南博鳌乐城先行区。
 
BRAF突变在NSCLC中发生率为1%-3%,其中50%为BRAF V600E突变,大部分为腺癌,多发生于吸烟肺癌患者。在BRF 113928研究中,通过比较单一药物治疗和达拉非尼与曲美替尼联合治疗用于BRAF V600E突变的NSCLC患者的疗效,结果表明,达拉菲尼单药治疗的ORR为27%,PFS为5.5个月。达拉非尼联合曲美替尼的ORR和PFS分别为63%和10.2个月。在此研究的基础上,达拉非尼联合曲美替尼获得FDA批准用于BRAF V600E突变转移性NSCLC的一线治疗。


MET基因编码c-MET跨膜受体,属于酪氨酸激酶(RTKs)家族成员,MET 14外显子跳突、原发或继发性的MET扩增均可造成MET蛋白过表达,持续激活MET通路导致肿瘤发生发展。MET 14外显子跳突发生于约3%的NSCLC患者中,在肺肉瘤样癌(pulmonary sarcomatoid carcinoma,PSC)中可高达31.8%[11]。克唑替尼在MET14外显子突变型NSCLC患者中有一定的缓解率,不良反应可接受。PROFILE 1001临床研究纳入了21例METex14突变的NSCLC患者,其中18例评估患者的ORR为44%。赛沃替尼用于MET14外显子跳突局晚期或转移性NSCLC的中国注册临床研究中纳入了MET 14外显子跳跃突变的化疗耐药或不耐受的晚期NSCLC,ORR为49.2%,DCR为93.4%,中位缓解持续时间(median duration of response,mDoR)为8.3个月,mPFS为6.8个月。也因此获批NMPA适应症并在国内上市。另外两个MET抑制剂特泊替尼(Tepotinib)和卡玛替尼 (Capmatinib)于2020年分别在日本和美国获批上市,国内尚未获批。
 
RET基因融合也是肺癌驱动基因之一,发生在1%-2% NSCLC患者中,KIF5B-RET融合最为常见。普拉替尼(Pralsetinib)是一种RET靶点的高选择性抑制剂。ARROW研究提示,Pralsetinib在RET融合NSCLC患者中表现出非常强的抗肿瘤活性:总缓解率(overall response rate,ORR)高达65%,初治及既往含铂治疗患者的ORR分别为73%和61%,DCR为93%,临床获益率(CR或PR或SD≥16周)为72%,FDA批准该款药物用于治疗RET融合阳性NSCLC成人患者。[12,13]
 
HER-2突变也是肺癌的驱动基因之一,在NSCLC中的发生率约为4%,且与NSCLC的不良预后相关。目前,还没有针对HER2突变NSCLC的TKI获批,存在未满足的临床需求。
 
吡咯替尼是一种不可逆泛-ErbB TKI口服药,能够抑制EGFR/HER1、HER2 和HER4,在原发HER2突变的晚期NSCLC中显示出良好的临床疗效[14-17]。
吡咯替尼用于HER2突变的晚期肺腺癌后线治疗的单臂Ⅱ期研究中,二线单药治疗ORR达30%,mPFS达6.9个月[18]。另外泛ERBB家族抑制剂阿法替尼、达克替尼也在HER-2突变NSCLC中展示出一定疗效,除此之外,HER-2的抗体偶联药物如DS-8201,TDM-1等在HER2突变NSCLC患者中同样展现出良好的疗效和临床价值。
 
四、抗血管生成药物
 
血管生成是恶性肿瘤生长和转移的关键条件,肿瘤新生血管形成后,通过促进肿瘤细胞的营养供应和代谢产物的清除,可以促进肿瘤的生长。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种重要的诱导肿瘤血管生成的细胞因子。VEGF通过与跨膜受体酪氨酸激酶结合,刺激下游信号转导,从而促进内皮细胞增殖、分裂和迁移,形成新的血管。近年来,VEGF及其受体VEGFR的多靶点血管抑制剂对包括NSCLC在内的多种癌症的疗效已得到证实[19]。
 
贝伐珠单抗是一种重组人单克隆抗体。ECOG 4599大型Ⅲ期临床研究纳入了878 例未经过治疗晚期NSCLC患者,研究分为贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂组和安慰剂+紫杉醇+卡铂组。结果显示,贝伐珠单抗组和单纯化疗组的ORR分别为35%和15%,mPFS分别为6.2个月和4.5个月,mOS分别为12.3个月和10.3个月。基于此项临床研究结果,贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂已被批准为EGFR野生型晚期NSCLC患者的一线标准治疗。
 
安罗替尼是一种多靶点的TKI,通过靶向VEGFR1-3、PDGFR⁃α和FGFR来抑制肿瘤血管生成,同时靶向c-KIT来抑制肿瘤细胞增殖。在NSCLC中,ALTER0302研究评估了安罗替尼三线治疗难治性晚期 NSCLC患者的疗效,研究结果为安罗替尼与安慰剂对比,mPFS显著延长(4.8 个月vs. 1.2个月,P<0.0001),mOS(9.3个月vs. 6.3个月,P=0.2316)并未明显改善。ALTER0303研究评估了安罗替尼用于经二线治疗后肿瘤进展的ⅢB/Ⅳ期 NSCLC 患者的疗效,结果显示与安慰剂相比,安罗替尼组的mOS延长(6.3个月vs. 9.6个月,P= 0.002),mPFS也显著延长(1.4个月vs. 5.4 个月,P<0.001),表明安罗替尼可明显改善三线及三线以上难治性晚期NSCLC患者的PFS和OS[1]。
 
阿帕替尼是我国自主研发的新一代口服抗血管生成药物。阿帕替尼通过阻断VEGFR2发挥抗肿瘤作用,从而减弱MAPK的下游激活,抑制血管内皮细胞的增殖。
 
一项回顾性临床分析对36例接受阿帕替尼的患者和34例对照组的患者进行了ORR、DCR、PFS和OS的评估。结果显示,接受阿帕替尼治疗的患者的ORR和DCR分别为22.2%和77.8%。治疗组mPFS和OS分别为5.6个月和9.6个月。阿帕替尼组的mOS显著长于对照组(9.6个月vs 3.8个月;p < 0.0001)。相比之下,治疗组与对照组患者的不良反应无明显差异。结果显示,阿帕替尼具有良好的疗效和安全性,可作为晚期NSCLC患者的一种治疗选择。
 
随着各种研究的不断深入,分子生物技术将人们带入了精准治疗的新时代。靶向药物具有安全性更高、使用方便等优点,是NSCLC患者更好的选择。由于越来越多的信号通路和驱动因子被发现,药物也越来越多样化。每种药物都有自己的优点和缺点,如何正确使用这些靶向药物,延长患者生存时间,减少不良反应是NSCLC靶向治疗未来的发展方向。
 
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作者介绍
王洁 教授

中国医学科学院肿瘤医院内科主任

主任医师,协和医大长聘教授,博士生导师

2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者

国家“杰出青年”基金获得者

教育部创新团队带头人

第七届中国青年女科学家奖获得者

入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号

中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长

CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员

中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

北京医学会肿瘤分会副主任委员

北京慢性病防治与健康教育研究会副会长


作者介绍
仲佳

中国医学科学院肿瘤医院 内科 副主任医师

毕业于北京大学医学部,肿瘤学博士

北京市医学奖励基金会肺癌青年专家委员会秘书

中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员

北京抗癌协会肺癌专业委员会委员

入选北京市青年人才骨干项目,北京市青苗计划,培育计划等

CSCO 35 under 35优秀选手

致力于肺癌靶向治疗个体化研究

在JTO, CJCR等发表SCI论文数篇


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参考资料

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿

作者:王洁教授,中国医学科学院肿瘤医院内科主任;仲佳

编辑:环球医学资讯常路

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