74岁老爷爷，因“确诊原发性肝癌6年余，肺腺癌1年9个月”就医。本例患者2007年即确诊为原发性肝癌，虽失去外科根治手术的机会，但其经过药物治疗配合经动脉栓塞化疗，本次入院时依然生存（78个月）。正是因为该患者的总生存期长，才有机会在确诊原发性肝癌5年后确诊第二肿瘤肺癌，即在2012年确诊为肺腺癌，并手术切除。更幸运的是，本例患者存在EGFR基因突变，开始靶向治疗后病情稳定，术后无病生存时间达21个月。此次定期复查胸部CT提示双肺多发微结节同前，左侧胸腔积液新出现，原因为何？如何进行下一步治疗？
 
 
【病例介绍】
 
患者男性，74岁。因“确诊原发性肝癌6年余，肺腺癌1年9个月”于2014年4月10日入院。
 
患者2007年8月单位查体B超发现肝脏占位，查血AFP 1985ng/ml，CT检查示肝Ⅵ，Ⅷ段类圆形肿物，较大者7.5cm×5.6cm×7.5cm，血供丰富，增强CT表现出“快进快出”。结合38年慢性乙肝病史诊断原发性肝癌，2007年9月予肝动脉导管介入栓塞化疗（吡柔比星+5Fu）。2007年10月开始口服索拉非尼0.4g每日2次治疗，后因3度手足综合征不良反应减至0.4g每日1次治疗。服药1个月后复查血AFP由2409ng/ml降至965.7ng/ml，后复查血AFP逐渐降至正常范围。定期复查影像学，病情进展缓慢，于2008年11月/2009年12月/2010年11月/2011年12月/2013年10月五次肝动脉导管介入栓塞化疗（吡柔比星/丝裂霉素+5Fu）。2012年6月复查胸部CT提示左肺1.1cm×1.6cm结节。2012年7月行左肺楔形切除术，术后病理肺腺癌，基因检测存在EGFR基因21号外显子L858R突变阳性。2012年8月开始口服厄洛替尼150mg每日1次治疗。定期复查胸部CT病情稳定。入院前1周门诊复查胸部CT提示双肺多发微结节同前，左侧胸腔积液新出现，为进一步诊治入院。
 
既往史：
 
诊断慢性乙型病毒性肝炎38年，定期复查，间断服用保肝及抗病毒药物。高血压病17年余，规律服用贝那普利10mg每日1次，酒石酸美托洛尔25mg每日1次，血压控制可。胆囊结石病史。
 
入院查体：
 
血压130/70mmHg，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大，双肺未及干湿啰音。心率80次/min，心律齐，各瓣膜区无明显病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音（-）。双下肢无水肿。
 
辅助检查：
 
血常规：WBC 5.09×10⁹/L，N% 54.7%，Hb 110g/L，PLT 150×10⁹/L。
生化：ALT 25U/L，AST 46U/L，CRE 56µmol/L，ALB 31.0g/L，GLU 6.8mmol/L，K 3.99mmol/L，Na 136mmol/L。
D-dimer：164ng/ml。
肿瘤标记物：AFP 95.4ng/ml，NSE 65.96ng/ml。
乙肝病毒DNA扩增（-）。
胸部CT：（对比2014年1月胸部CT）双肺多发微结节同前，左侧胸腔积液新出现。
腹部CT：（对比2014年1月腹部CT）肝内多发不规则结节及肿块，部分较前略增大（较大者6.5cm×4.4cm，2014年1月CT较大者6.4cm×4.1cm），肿块内可及碘油沉积，范围较前增大。
 
诊疗经过：
 
患者2007年8月诊断原发性肝癌，依据慢性乙肝病史，血AFP明显升高，影像学提示肝脏占位诊断明确。未手术切除，长期口服靶向药物索拉非尼治疗，联合肝动脉导管介入栓塞治疗，疗效较好，生存期已达78个月。2012年7月手术病理确诊第二原发癌肺腺癌，楔形切除术后，存在EGFR基因突变，规律服酪氨酸酶抑制剂厄洛替尼治疗，控制较好，DFS已达21个月。此次定期复查左侧胸腔积液新出现，原因考虑肿瘤靶向药物耐药，肿瘤进展可能，因为患者存在双原发癌，胸水病理需明确。亦不除外其他原因引起的胸腔积液。入院后予胸腔置管，引流胸水，胸水病理可见恶性肿瘤细胞，腺癌可能，小细胞肿瘤不除外。结合患者胸水病理成分，及血NSE升高至65.96ng/ml，考虑患者存在肺腺癌部分向小细胞癌转化，导致TKI治疗耐药。治疗上因肺部结节较前稳定，患者一般状况尚可，症状较少，继续厄洛替尼治疗，加用针对肺小细胞癌的化疗，口服依托泊苷治疗。依据腹部CT评价原发性肝癌病情稳定，继续口服索拉非尼治疗。
 
2014年6月门诊复查血NSE降至正常范围，复查胸部CT示双肺多发结节大致同前，左侧胸腔积液大致同前。腹部CT示肝内多发结节及肿块，部分较前略增大，肿块内可及碘油沉积。
 
【病例讨论】
 
原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）为高度恶性的肿瘤，在世界范围内肿瘤相关死亡疾病中排名第3位［1］。全球每年新发肝癌78.4万，死亡人数为74.6万，我国肝癌发病和死亡人数占全球50%。肝癌常为隐匿起病，往往难以早期诊断，影像学诊断技术的发展，显著提高了早期肝癌的诊断率，但仍有不少患者在初诊时确已进展为疾病晚期，不能接受根治手术治疗［2，3］。索拉非尼可延长晚期肝细胞肝癌患者总生存和进展期时间，已得到多个多中心、Ⅲ期、双盲、安慰剂对照试验（SHARP，Oriental）研究的验证［4，5］。但部分缓解及完全缓解的患者较少，所以大多数患者需要接受综合治疗［6］。虽然肝动脉栓塞化疗可延长BCLC分期B级患者的生存期，并已得到多项实验研究的证实，但仍有部分患者肿瘤复发。肝细胞肝癌的发生是多步骤的复杂过程，索拉非尼主要通过Raf-1/B-Raf，血小板衍生生长因子受体β酪氨酸激酶（PDGFR-β），血管内皮生长因子受体（VEGFR-2/VEGFR-3）等途径抑制肿瘤细胞增殖与血管再生［7］，所以索拉非尼联合肝动脉栓塞化疗治疗可能取得较好疗效。本例患者年龄大，肝脏占位侵犯血管，多发肝脏转移，无法接受根治性手术治疗，采取综合治疗方式，针对较大肿块行肝动脉导管栓塞化疗后长期口服索拉非尼治疗。
 
多项临床研究表明，乏力、腹泻、手足综合征、高血压、皮疹、呕吐等是索拉非尼较为常见的不良反应，这些不良反应的严重程度往往为轻中度，通过减少索拉非尼的剂量以及药物对症治疗后，不良反应可有所缓解，其中乏力、腹泻、手足综合征是最主要的3/4级不良反应［8］。Park［9］等观察的50例中晚期肝细胞癌患者，BCLC分期B期和C期患者分别占82%和18%，均接受TACE联合索拉非尼治疗，中位随访时间14.9个月，发现手足综合征是索拉非尼减量最常见的原因。其中20例患者减少用药量（中位剂量为600mg/d），经对症治疗后控制良好。本例患者服药后出现3度手足综合征不良反应，考虑患者年龄，减量至400mg每日1次，患者耐受可，规律长期服用。
 
TACE联合索拉菲尼的Ⅲ期临床试验显示患者可从联合治疗中获益。Cabrera等［10］报道了47例TACE联合索拉非尼治疗患者（BCLC分期B级占81%，C级占19%），中位随访时间12个月，6个月的疾病控制率为68%，总体中位生存时间为18.5个月。Park等［11］报道50例TACE联合索拉非尼治疗患者（BCLC B级占82%，C级占18%）的中位肿瘤进展时间为7.1个月，6个月肿瘤无进展生存率为52%，中位总生存时间为20.8个月。本例患者长期口服靶向药物索拉非尼治疗，联合肝动脉导管介入栓塞治疗，生存期已达78个月，远远超出SHARP研究的中位生存期（10.7个月）及Oriental研究的中位生存期（6.5个月），为临床应用该靶向药物治疗提供了宝贵经验。
 
重复癌是指同一患者体内单个或多个器官同时或先后发生两种或两种以上原发性恶性肿瘤。本例患者在原发性肝脏肿块控制情况下出现肺部占位，在诊断过程中存在困难，对于是重复癌还是原发性肝癌肺转移需要鉴别，积极的活检对诊断有决定意义。最终通过手术病理证实存在第二原发肿瘤肺腺癌。
 
肺癌作为全球发病率之首的恶性肿瘤，也是靶向治疗发展最为迅速的疾病之一。对于有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因敏感突变的非小细胞肺癌（non-small cellcarcinoma，NSCLC）患者采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，可获得12个月左右的无进展生存期（progression free survival，PFS）［12］。本例患者肺癌基因检测提示EGFR基因21号外显子L858R突变，予术后辅助应用厄洛替尼靶向治疗。重复癌治疗策略应是分类治疗，遵循采取不良反应最小、临床获益最大的联合治疗原则。本例患者针对双原发癌分别应用2种小分子靶向药物，治疗耐受好，PFS时间长，充分体现了分类治疗中靶向药物的优势。
 
TKI耐药是不可避免的，常见耐药机制有T790M突变（50%~60%），MET和Her-2扩增（15%~20%），还有相对少见的小细胞肺癌转化（6%~14%）［13，14］。文献报道小细胞转化的病例，均从形态学和免疫组化确认原发腺癌病灶中未见到小细胞肺癌类型混合，耐药后全部或部分病灶转化为小细胞肺癌。绝大多数病例耐药后的小细胞肺癌成分保留耐药前腺癌的EGFR突变类型，提示这些小细胞肺癌是由肺腺癌转化而来的。在细胞研究中也能观察到EGFR-TKI耐药细胞株出现神经内分泌分化的现象。出现耐药时的重复活检是“金标准”，但是受限于操作可行性和患者依从性。因此需要更便捷的方式来尽早发现小细胞肺癌转化，检测血清小细胞肺癌相关肿瘤标志物可能具有一定意义。部分病例报道中，出现小细胞肺癌转化后患者血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）有显著升高［15］。本例患者应用TKI治疗21个月后出现疾病进展，依据血NSE升高趋势及胸水病理中小细胞成分，考虑存在TKI耐药，机制主要是小细胞转化。
 
由于小细胞肺癌的恶性程度高于腺癌，因此在出现小细胞肺癌转化后，优先选择针对小细胞肺癌的化疗方案，即使该患者同时存在其他类型耐药突变，或保留未耐药的病灶。上述病例中也是如此，绝大多数患者均可获得疗效。除非能够证实仅存在小细胞肺癌成分，否则在小细胞肺癌得到控制后，治疗策略仍需兼顾腺癌，例如保留原有EGFR-TKI，以及联合针对其他耐药突变的相应治疗。
 
【专家点评】
 
赵赟博（北京医院肿瘤内科 国家老年医学中心 主任医师）
 
本例的特点首先是重复癌（multiple primary carcinoma，MPC），又称为多原发恶性肿瘤（multiple primary malignant tumors，MPMT）。1889年Billroth首次报道，是指同一个体同时或先后发生两种或两种以上原发性恶性肿瘤；1932年Warren和Gartes提出了重复癌的诊断标准：①每一种肿瘤必须证实为恶性肿瘤；②每一种肿瘤必须具有各自独特的病理学形态；③必须排除转移或复发的情况。根据发病时间间隔的不同，可以分为同时性重复癌（synchronous cainoma，SC）和异时性重复癌（metachronous carcinoma，MC），SC是指两者同时确诊或确诊时间间隔不超过6个月，约占MPC的10%；MC是指两者确诊时间间隔在6个月以上，约占MPC总数的90%。从病因学分析注意是否存在遗传因素、基因因素、免疫因素、医源性因素及生活环境和习惯。重复癌治疗策略应立足于根治性治疗，组织多学科会诊（multiple disciplinary team，MDT），根据患者病情、分期、部位、性质及病理类型进行分类治疗，遵循采取不良反应最小、临床获益最大的联合治疗原则。MC间隔5年以下的占50%~67.3%，两癌最长间隔时间是38年。MPC两次发病间隔越长，患者预后越好，发病间隔越短，预后越差。
 
中国HCC患者在危险因素、临床表现、诊断时的分期等方面存在特殊性，对预后有一定影响。全球大样本HCC观察性研究（BRIDGE研究）中期结果显示，有77%的中国HCC患者存在乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染，HBV感染是HCC的主要危险因素，而欧洲和北美HCC患者的HBV感染比例分别为10%和23%；有59%的中国HCC患者在确诊时为晚期和终末期（BCLC分期C期和D期），与韩国、欧洲和北美相当，高于中国台湾地区和日本。与丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）相关HCC比较，HBV相关HCC的发病较早，肿瘤较大，肝纤维化发生率较低，甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平较高，疾病侵袭性较强。全基因组测序研究也提示，HBV相关肿瘤的发生和进展过程中涉及一些独特的分子事件。
 
索拉非尼是目前唯一在全球范围内用于治疗晚期HCC的药物，在针对欧美人群的SHARP研究中，索拉非尼组和安慰剂组患者的中位总生存时间（overall survival，OS）分别为10.7和7.9个月。而在以亚太地区患者为主（中国患者占2/3）的ORIENTAL研究中，索拉非尼组和安慰剂组患者的中位OS分别为6.5和4.2个月，提示亚太地区晚期HCC患者预后不佳。
 
本例患者2007年8月确诊为原发性肝癌，进行MDT会诊，因为肝内存在多发病灶且侵犯血管，失去外科根治手术的机会，建议给与多靶点抑制剂索拉非尼治疗，配合经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization TACE），取得了78个月的生存。索拉非尼单药治疗晚期原发性肝癌的两个Ⅲ期临床研究（2008年SHARP研究和2009年ORIENTAL研究）中位总生存时间分别为10.7个月和6.5个月。正是因为本例患者的总生存期长，才有机会在2012年6月发现左上肺占位病变，2012年7月经手术切除，术后病理确诊为肺腺癌，即确诊原发性肝癌5年后患第二肿瘤肺癌。幸运的是本例患者基因检测存在EGFR基因21号外显子L858R突变阳性，2012年8月开始口服厄洛替尼150mg每日1次治疗，定期复查胸部CT病情稳定，术后无病生存时间达21个月。
 
本例患者的另一特点是国内第一批服用索拉非尼者，2007年大家对索拉非尼没有太多经验，只能参考药品说明书，该患者服用索拉非尼400mg每日2次，是标准剂量，但服药后出现严重的手足皮肤反应，伴行走困难，日常生活受限。及时给予剂量调整，索拉非尼400mg每日1次，此后耐受良好。当时SHARP研究和ORIENTAL研究还在进行中。随着小分子多靶点抑制剂的使用越来越多，处理好药物的副作用显得尤为重要。从该例患者的治疗经验看，在没有有效的治疗方案时，最好的选择就是参加临床试验。
 
本例患者的第三个特点是肺腺癌术后的辅助靶向治疗，当时还是有争议的，直到2017年5月ADJUVANT临床研究结果的公布，对于Ⅱ~ⅢA非小细胞肺癌术后伴有EGFR基因突变者，口服吉非替尼DFS（28.7个月）比标准化疗酒石酸长春瑞滨软胶囊+顺铂方案（18.0个月）延长10.7个月。5年前患者就接受了术后靶向治疗，而且从中获益，提示我们既要遵从治疗指南，也不能局限于指南。对于一代TKI耐药，已经有第二代和第三代TKI，应进行二代基因测序，根据不同的耐药机制进行调整，本例有向小细胞肺癌转化的趋势，给与口服依托泊苷治疗，密切观察治疗效果，以便及时调整治疗方案。
 
本例患者的第四个特点是同时服用两种靶向药物，且耐受良好，对于两种靶向药物的使用，是同时服用，还是分开服用，它们之间是作用相加还是有协同作用，值得进一步研究。
 
总之，对于老年肿瘤患者的诊治，一定要进行MDT会诊，不仅要考虑肿瘤，而且要考虑主要脏器的储备功能，特别是肝癌，既要考虑原发性肝癌的部位、大小、与周围血管、胆管的关系及门静脉是否有癌栓，也要考虑肝脏本身的储备功能及是否有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染。目前对于原发性肝癌的治疗除了外科根治性手术、肝移植、局部放疗、射频消融治疗、超声聚焦治疗、全身化疗及靶向治疗外，还有免疫治疗。对于肺癌的治疗，除传统的手术、放疗、化疗、射频消融及靶向治疗外，免疫治疗的研究也如火如荼。有关免疫与肿瘤的研究是今后的研究热点，探索生物标志物以进一步明确最有可能获益的肿瘤患者，采用免疫检查点阻断治疗或联合其他机制的免疫治疗可能是未来的研究方向。
 
（刘文博 赵赟博）
 
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（环球医学编辑：常路）