靶向治疗的出现，给肺癌治疗领域带来重大突破。表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的突变，靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是这部分患者的首选治疗。
令人遗憾的是，无论是一代和二代EGFR-TKIs，还是三代EGFR-TKI，用的时间久了，多数病人不可避免地会发生耐药。
不过，靶向耐药并非穷途末路！EGFR-TKI耐药的机制是什么？一旦发生耐药，该如何应对？下文将一一为大家盘点。
一、EGFR突变以及次第涌现的三代EGFR-TKI
EGFR属于酪氨酸激酶型受体，在哺乳动物的正常组织广泛中表达。在正常细胞中，EGFR受体和配体结合，信号通路激活，促使细胞生长、增殖，但完成使命后就会收到指令立即关闭。当EGFR发生突变时，受体不再需要服从其它信号的控制，自己不停地发出信息，让细胞不受控制地拼命生长，正常细胞就变成了癌细胞。
EGFR突变是NSCLC患者最常见的驱动基因改变，高达50%的东亚NSCLC患者可观察到EGFR突变，女性、从未吸烟者或曾经少量吸烟者发生率较高。
EGFR突变主要是指EGFR第18～21外显子上酪氨酸激酶区域的突变，其中第19号外显子的非移码缺失突变和21号外显子的L858R错意突变为常见突变，约占到EGFR突变的85%～90%，其余的10%～15%的突变则称之为罕见突变，包括G719X、L861Q、S768I及20外显子插入突变。
EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）主要通过与EGFR酪氨酸激酶区域的三磷酸腺苷（ATP）竞争性结合，从而阻断EGFR信号通路的传递。根据药物结合特点和作用位点不同，分为第一代、第二代和第三代EGFR-TKI。
第一代EGFR-TKI可逆性地抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，代表性药物为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。第二代EGFR-TKI不可逆地抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，同时对ERBB家族的其它成员产生抑制作用，代表性药物为达克替尼和阿法替尼。第三代EGFR-TKI的特点是对一、二代药物的常见耐药靶点EGFR第20外显子T790M突变有效，且更易透过血脑屏障，代表性药物为奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。
III期临床研究证实，对于初治EGFR阳性晚期NSCLC，与铂类化疗相比，第一代和第二代EGFR-TKIs的中位应答率相似，为70～75%，无进展生存期（PFS）显著改善，范围为10～14个月[1-5]。第三代EGFR-TKI-奥希替尼显示出更优越的疗效，改善了PFS（18.9 vs 10.2个月）和总生存期（38.6 vs 31.8个月）[6，7]。
二、EGFR-TKIs的耐药机制
三代EGFR-TKIs都不可避免地会耐药，患者出现疾病进展。这是因为TKI治疗的选择性压力，可能导致靶标克隆的消除，选择出缺乏原来可作用驱动突变的细胞，分为靶标依赖性（on-target, EGFR-dependent）和非依赖性（off-target, EGFR-independent）性耐药，包括靶蛋白突变耐药，非靶标依赖性信号通路扩增、激活及表型转化等。三代EGFR-TKIs的耐药机制和发生率，有很大不同。
（一）EGFR靶标依赖性耐药 肿瘤细胞变身让药物找不到靶标
EGFR通路二次改变，且位于关键氨基酸残基中，使得肿瘤细胞可以避开EGFR-TKI的作用机制，出现靶标依赖性耐药。
EGFR依赖性耐药为第一代或第二代EGFR-TKIs的主要耐药机制。第三代EGFR-TKI奥希替尼发生率较少，二线治疗时约为20%[8,9]；一线治疗时约为10～15%[10]。
1. T790M突变。第一代和第二代EGFR-TKI耐药，50～60%为T790M突变[11,12-14]，是EGFR第20号外显子的门卫突变，可阻止药物与EGFR 30上的同源ATP结合。
一部分患者可能治疗前有就存在T790M突变，但报告的发生率差别很大（<1～65%），且可能与临床预后不良有关[15,16]。
第一代和第二代EGFR-TKI耐药后，T790M突变者可选择三代EGFR-TKI。III期研究AURA3显示，对于EGFR T790M突变晚期NSCLC患者，与铂化疗相比，奥希替尼显著延长PFS（中位PFS 10.1 vs 4.4个月），对脑转移患者同样有效（中位PFS 8.5 vs 4.1个月）。在这项研究中，虽然奥西替尼应答率更高（71 vs 31%）[12]，但没有显示总生存获益（中位OS，26.8 vs 22.5个月）[17]。
奥西替尼二线治疗T790M阳性患者，疾病进展时，III期研究AURA3中，约50%的患者保留T790M突变[9]，其余患者T790M突变丢失。T790M突变丢失与靶标外耐药机制发生有关。患者T790M丢失与早期耐药和生存期较短相关。
一线奥西替尼治疗耐药后，血浆基因型没有出现T790M突变[10]。鉴于此，奥西替尼迅速进军一线治疗。
2. C797X突变。C797X突变是奥西替尼最常见的耐药机制，即EGFR内第20外显子797处突变，位于EGFR-TKI不可逆结合位点内，最常被取代的氨基酸是丝氨酸，也有甘氨酸。
奥西替尼二线治疗耐药患者，AURA3研究中C797x突变率为15%[9]；其中T790M阳性患者第三代EGFR-TKIs治疗时突变率较高，达到22～25%[18,19]
奥西替尼一线治疗，C797X突变率较低，FLAURA研究中只有7%[10]。
应对C797X介导的耐药，应注意以下2点。首先，如果没有T790M突变，C797S突变患者可能对喹唑啉类EGFR抑制剂（包括吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）保持敏感[20,21]。其次，当C797S与T790M突变为反式时，第一代和第二代EGFR-TKIs仍有效[22]，一些体外实验和病例报告显示，它们也可与第三代TKIs联合[23]；当这些突变发生在顺式位置时，所有EGFR-TKIs均无效[22]。临床资料显示，66%的病例为顺式，34%为反式[24,25,26]。
3. 其它EGFR依赖耐药机制。EGFR第20外显子，与C797相邻的G976残基（G796R、G796S和G796D）的前端突变，可能干扰奥希替尼与靶标蛋白结合[27,28,29]。
类似地，L792残基中铰链的L792X突变，可干扰奥希替尼与EGFR激酶结构域的结合，且可能与G796/C797X反式共存。
针对这些新的EGFR靶标依赖性耐药机制，其对药物的敏感性，需要进一步探索。S768I突变和外显子20插入，也与奥西替尼耐药相关，但具体作用尚未确定。
其它罕见EGFR-TKI耐药突变，如EGFR第18外显子ATP结合位点的L718和G719残基，以及激酶结构域P环的G724S突变。据报道，在体外，在没有T790M突变的情况下，这些突变对第一代和第二代EGFR-TKIs保持敏感性。
也有报道发现，第三代EGFR-TKIs（奥希替尼和rociletinib）治疗失败的部分病人，存在野生型EGFR基因扩增。
（二）EGFR靶标非依赖性耐药 肿瘤细胞另辟蹊径以求生
EGFR-TKIs对准的靶点没有突变，肿瘤细胞却另辟其它道路以生存，是EGFR-TKI耐药的另一类关键机制。
1. MET扩增。MET受扩增是EGFR-TKI最常见的旁路激活耐药途径，与EGFR-TKI的使用或治疗线数无关。MET扩增导致STAT、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）旁路途径持续激活EGFR下游信号。
第一代EGFR-TKIs治疗耐药患者，5～22%出现MET扩增[11,30,31]。对MET扩增的定义未达成共识，导致发生率数据差异很大。
值得注意的是，在未经选择的EGFR突变晚期NSCLC患者中，与单独使用EGFR-TKI相比，第一代EGFR-TKI联合抗MET单抗未能显示生存优势。
奥西替尼二线和一线治疗耐药，分别有10～19%和15%的患者出现MET扩增[9,10,18]。
2. HER2扩增。HER2基因编码ErbB2受体酪氨酸激酶，属于EGFR家族，通过MAPK和PI3K通路交替激活介导EGFR-TKI耐药。
第一代EGFR-TKIs治疗的无T790M突变患者，HER扩增率为12%[32]。
奥西替尼二线治疗耐药患者，AURA3研究中5% HER2扩增[9]；一线治疗耐药患者，FLAURA研究中2%患者HER2扩增[10]。观察中发现一个有趣的现象，HER2拷贝数增加/扩增和EGFR T790M突变相互排斥。
3. 致癌融合/染色体重排。在4～7%的患者中发现了几种涉及致癌驱动基因的基因融合[9,18]，主要与奥希替尼二线治疗耐药有关，包括RET（RET–ERC1，CCDC6–RET和NCOA4–RET）、BRAF（AGK–BRAF，ESYT2–BRAF，PCBP2–BRAF和BAIAP2L1–BRAF）、NTRK（TPM3–NTRK1）、ROS1（GOPC–ROS1）和FGFR（FGFR3–TACC3）等。在奥希替尼一线治疗中，曾报道1例ALK融合（SPTBN1–ALK）病例。
4. 其它EGFR非依赖耐药机制。上述EGFR非依赖性耐药机制，通过激活替代旁路、重新激活MAPK和PI3K信号通路发挥作用。这些通路上游基因的改变，也可驱动EGFR-TKI耐药。
第一代TKI治疗患者，FLAURA研究中1%有NRAS突变[10]；第一代TKIs治疗耐药患者，1%有KRAS突变[10]，奥希替尼一线治疗后为3%[10]，二线治疗后为1～7%[9,18]。奥希替尼一线和二线治疗耐药患者，3%观察到BRAFV600E突变[9，10，18]。
临床研究中还发现其它异常，包括PIK3CA突变、PTEN缺失，CDK4、CDK6、CDKN2A的扩增或突变等；体外研究中发现的罕见非EGFR依赖耐药机制包括FGFR、Src、AXL等信号改变。针对这些耐药机制，不同的临床研究正在进行之中。
5. 组织学和表型转换。EGFR突变非小细胞肺癌患者，第一代EGFR-TKIs耐药患者，14%转变为小细胞肺癌（SCLC）[11]。第三代EGFR-TKIs耐药患者，一线和二线治疗，SCLC转化比例相似（4～15%）[18,33,19,34]。
EGFR的基础突变状态与SCLC转换时间有关，RB1和TP53基因也与表型转化有关。RB1和TP53突变患者，18%发生SCLC转化，而野生型RB1和TP53的EGFR突变阳性患者，没有发现转变为SCLC的病例[35,36,37]。这类患者的预后较差，尽管有报道称对铂和依托泊苷初始应答，但常规化疗疗效有限。
鳞状细胞转化也为EGFR-TKI获得性耐药的一种机制，奥希替尼一线和二线治疗患者都约为15%[38]。与SCLC转化相似，原来EGFR突变保留。迄今为止，组织学驱动的治疗是这部分患者的标准治疗。
三、耐药后应对策略和预防耐药
特异性耐药机制确定后，生物标记物驱动治疗选择蓬勃发展。目前正在评估靶向多个耐药靶点的联合治疗，以及预先阻止选择性耐药克隆的靶向策略。
（一）耐药后的应对策略 求救旧浪或用特制新浪
1. 依据生物标志物选择应对策略。第四代EGFR抑制剂，如EAI045、JBJ-04-125-02和BLU-945，克服了C797S和T790M突变的不利影响，单药或与奥西替尼联合，在体外和体内都显示出活性，但尚未进入临床研究阶段。
奥希替尼失败后，存在C797X但缺失T790M的患者，可使用第一代或第二代EGFR-TKIs；C797X和T790M反式表达患者，可奥希替尼联合前一代TKIs。除第四代EGFR-TKI外，ALK抑制剂brigatinib在体内对EGFR三重突变（敏感突变/T790M/C797S）有活性。
先前接受奥西替尼的患者，Ib期TATTON研究中期结果显示，奥西替尼联合MET-TKI-savolitinib的客观缓解率（ORR）为30%（95%CI=20～43），平均PFS为5.4个月。第三代EGFR-TKI初治患者ORR为64～67%，不同亚组的PFS中位数为7.6～11个月[39]。另有一项类似的II期研究正在进行中。
对于EGFR-TKI治疗后MET扩增患者，一项Ib/II期研究显示，capmatinib（一种MET抑制剂）联合第一代EGFR-TKI吉非替尼结果良好；ORR为27%，在MET基因拷贝数≥6的患者中达到47%[40]。
另一种MET-TKI替泊替尼联合吉非替尼，一项Ib/II期研究显示，其ORR显著高于标准化疗。最近的一项I期研究显示，对于奥西替尼耐药患者中，一种靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体amivantamab与第三代EGFR-TKI lazertinib联合，ORR达到36%（95%CI=22～51），在EGFR-TKI初治患者中达到100%（95%CI=83～100）（NCT02609776）。
HER2扩增导致的耐药，在临床前模型中，奥西替尼联合抗HER2抗体-药物结合物（ADC）曲妥珠单抗-emtansine（T-DM1）有效[41]。这种方法目前正在临床研究。
EGFR-TKI治疗后耐药，HER2扩增同时发生EGFR内突变的患者，T-DM1单药有一定活性[42]。在同一项研究中，在临床前模型中考察T-DM1联合泛素受体抑制剂来那替尼用于治疗HER2扩增，肿瘤消退效果显著类似于trastuzumab–deruxtecan（另一种HER2靶向ADC）[42]。这些结果支持这些新药进一步开展研究。
临床前模型试验已报告，根据确定的耐药模式，奥西替尼与特异性TKIs联合有效；然而，很少有临床报告，也没有临床研究。
II期研究ORCHARD，根据确定的EGFR-TKI耐药机制分为各个治疗亚组，在MET改变、C797X突变、EGFR扩增或无生物标记物情况下，奥西替尼则分别与沃利替尼、吉非替尼、necitumumab或其它药物联合[43]。初步结果显示，赛沃替尼+奥希替尼方案治疗的客观缓解率（ORR）可达41%，初步表现出抗肿瘤活性，安全性可接受。
其它与EGFR-TKIs的联合用药方案包括了针对不同分子和途径的不同种类药物，如MEK、聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）、CDK4–6和JAK。
2. 缺乏特定耐药机制，如何应对？这种情况，经常使用化疗，EGFR突变NSCLC患者对铂类化疗敏感[12,44]。
化疗期间是否继续给药EGFR-TKI，仍有争议。一项对吉非替尼一线治疗后患者的III期临床研究显示，继续使用吉非替尼，PFS和总体生存率没有改善[45,46]。奥西替尼是否同样如此，尚不清楚。化疗期间是否继续使用奥西替尼，中枢神经系统是否转移是重要的考虑因素。
在EGFR突变阳性患者中，免疫检查点抑制剂单药并未优于化疗，免疫检查点抑制剂+化疗+抗血管生成药物显示出益处。IMpower150研究显示，对于EGFR突变患者，与贝伐珠单抗联合化疗相比，添加阿特珠单抗改善了PFS和总生存率。
由于HER3经常在EGFR突变肿瘤中过度表达，patritumab-deruxtecan（一种新型靶向HER3的ADC）在EGFR-TKI预治疗患者中显示出希望，ORR为25%（95%CI=14.4～38.4），疾病控制率为70%（95%CI=55.9～81.2）。令人惊喜的是，无论是否存在EGFRC797S突变、MET扩增、HER2突变、BRAF融合或PIK3CA突变，均观察到疗效(NCT03260491)。
TROP2是一种细胞内钙信号转导子，在NSCLC中常过度表达。DS-1062a的I期研究显示出令人鼓舞的结果。
（二）提前预防耐药 防患于未然
延缓EGFR-TKI耐药出现，主要方法是EGFR-TKIs联合化疗。
NEJ005 II期研究显示，在EGFR突变的患者中，与序贯替代方案相比，吉非替尼+卡铂+培美曲塞组PFS显著延长，同时观察到总生存优势[47，48]。随后进行的NEJ009 III期研究证实，相对于吉非替尼单药，化疗方案+吉非替尼联合治疗组PFS明显更长（20.9个月vs 11.9个月；HR=0.490；P<0.001），并且观察到总体生存优势[49]。
类似的III期研究中观察到相似结果（PFS=16 vs 8个月（HR=0.51；P<0.001）；总生存率=未达到vs 17个月（HR=0.45；P<0.001））[50]。这些结果是否可外推到奥西替尼，FLAURA 2 III期研究正在考察，卡铂（或顺铂）培美曲塞加奥西替尼与单独奥西米替尼一线治疗进行比较[51]。
EGFR-TKIs联合抗血管生成药物一线治疗来延缓耐药，已有相关研究探讨。在临床前模型中，VEGF增加与厄洛替尼耐药相关，尽管VEGF/VEGF受体抑制如何增强EGFR抑制剂临床效果的机制尚不清楚[52]。单臂II期研究BELIEF显示，厄洛替尼联合抗VEGF单抗体贝伐珠单抗显示出活性。在随机II期研究（JO25567）中，与厄洛替尼单药相比，PFS显著获益。III期研究NEJ026已经证实有PFS获益，尽管没有转化为总生存率优势。同样，当厄洛替尼与ramucirumab（一种靶向VEGF受体2的单克隆抗体）联合使用时，观察到PFS益处，尽管总体存活率仍不成熟。
抗VEGF和奥西替尼的相关性正在评估中。最近公布的一项I/II期试验数据显示，奥西替尼加贝伐单抗的中位PFS为19个月[53]，这与奥西替尼单药一线治疗相同。目前，奥西替尼加抗VEGF一线和用于EGFR-TKI预治疗患者的II期和III期试验正在进行中，最近公布的II期研究结果表明，与奥西美替尼单药相比，奥西替尼联合和贝伐单抗未能延长T790M阳性患者的PFS。
没有T790M突变，奥希替尼EGFR依赖耐药通常对上一代EGFR-TKIs保持敏感性。因此，奥希替尼一线联合一代或二代EGFR-TKIs，可能预防靶向药物耐药。奥西替尼联合吉非替尼的I/II期试验的初步结果令人鼓舞（ORR=85.2%；95%CI=67.5～94.1）、安全性可接受，EGFR突变快速血浆清除[54]。
类似地，联合靶向EGFR和替代途径以防止EGFR非依赖性耐药的发生，临床前研究已取得成功，并且正在进行EGFR-TKIs加MET、MEK、Src、PARP或CDK4–6抑制剂的各种临床研究。在I期研究CHRYSALIS中，lazertinib（一种第三代EGFR-TKI）与靶向EGFR和MET的双特异性抗体amivantamab用于初治患者的ORR为100%（95%CI=83～100）。
此外，在同时存在RB1和TP53突变的EGFR突变阳性患者中，正在评估奥西替尼+铂+依托泊苷的联合治疗，防止组织学转化为SCLC。
一线治疗联合放疗来预防耐药，显示出希望。在寡转移患者中，与单独使用EGFR-TKI相比，局部放疗与EGFR-TKI一线联合可改善PFS和总体生存率，在可行的情况下，彻底治疗转移部位有可能降低持续亚克隆的比例。
四、征服冰山下的未知 造福更多患者
面对EGFR-TKIs耐药，我们知道的也许只是冰山一角，冰山之下仍有很多方向值得我们去探索。期待能够进一步探索靶向耐药的机制，更多耐药后应对策略，以及预防耐药出现的策略能得到验证，造福更多的患者。
（环球医学编辑：贾朝娟）
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