【肺癌进展报告2021】李琳教授专访:盘点肺癌内科诊疗重要变化(3)—靶向排兵布阵新讲究 罕见突变和耐药难题新见解
2021-11-22
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导语:靶向治疗的出现,打破了晚期肺癌患者必须化疗的桎梏,改善了患者的生存。发展多年,靶向治疗一直还在推陈出新,不断精进。借国际肺癌关注月这个契机,人民卫生出版社特别邀请到了北京医院肿瘤内科主任李琳教授,就“盘点肺癌内科诊疗重要变化”这一话题展开系列讨论。本期为第3篇内容——靶向排兵布阵新讲究 罕见突变和耐药难题新见解。后续将推送第4篇内容,敬请关注优医迈公众号推文。


对于肺癌靶向治疗,这个靶就是驱动基因。对于肺癌的驱动基因,非常经典的是EGFR突变,除此之外还有ALK、ROS1、BRAF、RET、MET等等。如果能够在肺癌患者中寻找到这些驱动基因突变,就可以给患者应用相应的靶向药物。靶向药物疗效远远优于传统的化疗。


在靶向治疗的整个过程中,对经典的EGFR突变研究得最透彻。到现在,针对EGFR(突变)的一代、二代、三代药物已经完全在临床(应用),包括医保已全面覆盖。对于靶向药物治疗,首先,大家最常说的就是一代、二代、三代的一个排兵布阵。到现在,三代药物一线应用,没有任何争议,大家看到更长的PFS和OS,包括进口的奥希替尼一线应用,国内医保也能够报销。除了奥希替尼之外,还有国产的三代(药物)阿美替尼等等。对于EGFR突变这部分人群,无论给予一代、二代还是三代,都有很好的临床获益。


靶向治疗在晚期肺癌患者中取得非常好的治疗结果的同时,也像免疫治疗一样,从晚期、到局晚、到早期,都有靶向(治疗)的一个身影存在。对于局晚,其实还没有一个大家非常公认的(标准治疗)。但是,我们肿瘤医院有很多的团队在做相关研究。对于局晚(患者),到底是给予经典的放化免疫,抑或是经典的放化治疗,还是把靶向治疗也加入其中,无论是回顾性的和前瞻性的研究,肿瘤医院毕楠教授在做这方面的探索。其实也是把精准化治疗,在(更早期)的肺癌人群当中去推进。


除了局晚之外,关于能手术的早期肺癌患者的辅助靶向治疗的研究也非常多。最早国内吴一龙教授团队的(ADJUVANT/CTONG)1104研究以及新辅助的1103研究,都是一代TKI在肺癌辅助治疗当中取得成功的具有代表意义的研究。还有国外奥希替尼的ADAURA研究显示,术后患者给予三代奥希替尼辅助治疗,DFS有获益。


总体来讲,现在辅助治疗的(研究)都明确观察到DFS延长,大家更多的期待OS的数据,能够给我们一个什么样的提示。总之,在肺癌从早、中、晚整个治疗中,我们都看到了靶向治疗的一个价值。今年WCLC上,有了奥希替尼新辅助的一些小样本研究的数据,所以,也是看到大家在努力探索将靶向治疗(用于)整个(人群)当中。


(靶向治疗)除了覆盖整个人群之外,也在探索更为精准化的治疗。以EGFR为例,19(外显子)缺失(突变)和21点突变都应给予TKI治疗,但同时这些人群还存在伴随突变,也就是共突变的问题。所以,现在把这些人群越来越去精准化。对于伴随突变的人群,是不是应该给予TKI联合治疗的模式?A+T(抗血管+靶向)也好,TKI联合化疗也好,虽然临床(研究)数据显示这种联合治疗模式PFS延长,甚至是OS延长,但在临床应用中,对于(基因)突变的患者,大家还是更接受给予口服靶向药物,能够让病人有更好的生活质量,获得更长的一个生存。但是对于共突变,或者有TP53、KRAS、PIK3CA等等这些基因存在的时候,可能会影响到靶向药物的疗效。对这部分患者,这时候给予联合治疗模式是否是更优的治疗模式,相关研究探索也在进行中。


除了针对EGFR、ALK、ROS1这些非常熟悉的靶点的药物外,针对一些罕见突变靶点,当前也有了药物,且越来越多地走入了临床。今年就看到,针对MET有了更多(药物),如沃利替尼,然后(针对)RET的普拉替尼,这些药物已获批在国内上市。


对于靶向药物,还有非常重要的一点,即其能够带来临床获益的同时,一线治疗后或早或晚总会出现耐药。所以,靶向耐药也一直是研究重点。对于EGFR突变的耐药机制,大家研究得非常多。一代和二代药物的耐药,T790M突变是主要机制,可以给予三代奥希替尼治疗。一直以来,大家也在问,奥希替尼的耐药机制是什么?把奥希替尼放到一线治疗以后,它的耐药机制怎么去克服,后续进展的患者怎么给予更好的治疗?这个问题,也有非常多的研究。今年的WCLC上,也做了一线奥希替尼治疗之后进展的(探索)。首先,该怎么给病人作基因层面的分析,以及药物上的选择。


三代EGFR-TKI耐药的机制,主要为依赖EGFR通路上的突变,包括C797S突变。当然,C797S突变与T790M的位点还分为顺式反式,有时候还会发生T790M消失的情况。除此之外,还有EGFR扩增。除了EGFR靶内的突变改变之外,耐药的时候经常还会发生EGFR非依赖改变,即旁路激活,包括MET扩增、HER2扩增或者突变,以及还有其他的一些靶点,像PIK3CA等等。此外,临床还常遇到细胞转化的问题,常见的是小细胞类型转化,少见是鳞癌的转化,这都是三代EGFR-TKIs耐药的一个机制。除此之外,还有相当一部分比例(患者),目前找不到耐药的机制。


其实,奥希替尼在后线应用和一线应用的时候,耐药机制的比例略有不同。首先,我们看到机制不明的比例部分。在一线耐药的时候,可能有接近一半是不明机制的,在后线应用这部分比例相对会小。除此之外,C797S发生的比例,在后线T790M的突变应用奥希替尼之后所占的比例会略高一些。MET扩增,可能在一线应用的时候,奥希替尼耐药发生的比例略高。总之,在后线和一线应用三代(EGFR-TKIs)的时候,耐药机制的发生略有改变。


对于一线奥希替尼耐药的探索,还在不断努力之中。能够明确耐药机制时,会相应根据耐药机制的改变,采取临床应用的药物。比如出现C797S的时候,会根据T790M是否存在,以及它与C797S的位置是顺式还是反式,来考虑是应用一代或者一代联合三代,以及一些其他药物的探索。对于旁路激活,尤其是MET扩增,针对MET的药物越来越多,如赛沃替尼、替波替尼等等。除此之外,对于HER2的改变、KRAS突变等等相应的靶向药物,可以考虑在和奥希替尼联合应用,这样的个案和相应的临床报道不在少数。


对于小细胞转化这一类型的耐药,可以给予小细胞(肺癌)的化疗方案。也有研究发现,小细胞转化的时候,化疗联合奥希替尼的疗效可能会比单纯化疗更好。所以,耐药的时候,基因检测尤为重要。


尽可能地找到耐药的机制,(然后)采取有针对性的药物治疗。对于机制不明确的耐药患者,临床策略还是以化疗为主的方案,可以采用铂二联化疗方案,还可以同时联合抗血管的贝伐珠单抗,也有化疗和免疫治疗联合的研究探索。对于这部分患者,未来会有越来越多的数据呈现给大家。


总之,对于耐药,还是要积极努力的争取再活检,包括组织病理的明确,以及在基因层面耐药机制的进一步明确,对于下一步治疗有非常大的帮助。这些年检测平台也是蓬勃发展,检测技术也是不断提高,为实现精准靶向治疗起到了非常重要的辅助作用。


作者介绍
李琳 主任医师

北京医院肿瘤内科主任,  主任医师,博士研究生导师

中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专业委员会副主任委员

中国老年保健协会副主任委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员

中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务

中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会常务委员

北京肿瘤学会副理事长

北京肿瘤学会肺癌专委会主任委员

北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

北京医学奖励基金会肺癌青年委员会副主任委员, 内科学组组长

北京医学会肿瘤分会常务委员

JCO中文版肺癌专刊编委, Pacific Journal of Clinical Oncology 杂志编委,Aging Medicine杂志编委,癌症杂志编委

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