38岁女性，月经稀发，潮热、多汗、头痛失眠、骨关节痛，多次查血FSH 65~116IU/L，诊断患者早发性卵巢功能不全，绝经综合征，诊断明确，如何治疗？
 
 
病历摘要
 
鞠××，女，38岁，因月经稀发3年，潮热、多汗、头痛失眠、骨关节痛1年于2016年4月13日来我院门诊就诊。
 
现病史
 
患者12岁初潮，5天/27天，LMP：2016年2月8日，经量正常，无痛经。3年前开始月经稀发，周期45~90天不等，近1年伴潮热、多汗、头痛失眠、骨关节痛。2015年到当地医院多次查血FSH 65~116IU/L，服用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装3个月，自行停药。
 
既往史：平素体健，否认有急慢性病史，无手术及外伤史，2004年因尖锐湿疣注射干扰素3月。
 
家族史：否认有遗传性疾病及癌症家族史，母亲50岁绝经。
 
个人史：广东人，大学本科，职业：干部，出生时母亲18岁，父亲27岁。患者25岁开始吸烟，每日半包。
 
月经史：14岁初潮，5天/27天。
 
婚姻史：已婚。
 
生育史：G6P1A5，现用避孕套避孕。
 
体格检查
 
血压120/85mmHg，身高158cm，体重62kg，BMI 24.8kg/m²，发育正常，甲状腺不大，触诊正常，乳房发育正常，余无异常。
 
妇科检查
 
外阴：经产式；阴道：通畅，黏膜稍充血；宫颈：光滑；子宫：前位，稍小，质地中等，无压痛，活动良好，未及结节；附件：双侧未及包块，无压痛。
 
辅助检查
 
1.血常规提示正常。
2.生化提示血肝、肾功能、血脂全套、空腹血糖均正常。
3.甲状腺功能检查提示正常范围。
4.2016年2月4日查性激素六项示FSH 116IU/L，LH 59.86IU/L，E2 56.0pg/L，AMH 0.5ng/ml。
5.2016年4月6日盆腔B超提示子宫大小35mm×29mm×37mm，内膜3mm，回声均匀；双卵巢显示不清；AFC 0枚。
6.乳腺B超提示正常，肝胆脾胰腺B超提示未见明显异常。
7.心电图提示正常。
8.宫颈TCT提示轻度炎症反应。
 
门诊诊断
 
1.早发性卵巢功能不全（POI）。
2.绝经综合征。
 
诊治经过
 
1.健康指导及心理安慰。
2.有激素治疗适应证，无HHT禁忌证，在窗口期，告知患者知情，给予使用替勃龙治疗，用量2.5mg每日1次；服用钙片。
3.告知：HRT的利弊和服药过程中可能出现的较常见的不良反应。
4.随诊：按HRT流程随诊。
 
最后诊断
 
1.早发性卵巢功能不全（POI）。
2.绝经综合征。
 
问题与思考
 
（一）该疾病的特点和治疗思路
 
该病例有如下特点：38岁女性，月经稀发，潮热、多汗、头痛失眠、骨关节痛，多次查血FSH 65~116IU/L，诊断患者早发性卵巢功能不全，绝经综合征，诊断明确。结合患者症状和检查结果给予患者激素替代治疗（HRT），该方案可以补充患者雌孕激素。
 
（二）POI同自然绝经的区别是什么呢？
 
自然绝经的定义是停经12个月，回顾性确定月经永久停止。正常女性自然绝经的中位年龄为51.4岁，绝经反映卵巢功能衰退，以及由此导致低雌激素血症和高促卵泡激素浓度。
 
POI的患者50%可能还能波动性恢复排卵，恢复规律月经，并在5%~10%的病例中，女性会受孕并有一个正常的妊娠过程，该情况可以发生在诊断很多年后。
 
（三）POI疾病对患者的影响有什么？
 
1.对患者寿命的影响
 
未经治疗的POI患者其预期寿命将会缩短，其主要由于心脏疾病引起。为了降低POI患者的心血管疾病的发生率，建议POI患者应该戒烟、进行适当锻炼和保持健康体重。
 
2.对生育的影响
 
POI患者自然受孕的可能性很小，但没有生育要求的POI患者仍然要进行避孕。目前没有有效的治疗手段提高POI患者的卵巢功能和自然受孕率。卵细胞捐赠是POI患者受孕的较可靠选择。
 
3.对妊娠的影响
 
特发性POI和大多数化疗药物所致POI患者，自然怀孕后其母婴结局与正常妇女妊娠无差别。卵细胞捐赠受孕的POI患者其风险相对较大，应到临床经验丰富产科就诊。根据卵母细胞供者的年龄判断是否需要产前非整倍体筛选。子宫部位曾接受放射治疗的孕妇产科并发症率较高，应到临床经验丰富产科就诊。特纳综合征患者妊娠，其产科和非产科并发症发生率均较高，因此应到心脏病专家水平较高的产科就诊，并由对成人先天性心脏病有专长的心脏病专家进行评估，并应进行一般的医学和内分泌检查。先前暴露于蒽环类药物，高剂量环磷酰胺或纵膈照射的妇女应该在怀孕前检查超声心动图，并转介给心内科专家会诊。POI的女性应该在怀孕前评估其血压，肾功能和甲状腺功能。
 
4.对骨骼健康的影响
 
POI会有骨密度（bone mineral density，BMD）降低的风险；女性应该保持一种健康的生活方式，包括负重锻炼、不吸烟和维持正常体重等保持骨骼健康。均衡饮食，推荐摄入钙和维生素D，在维生素D和（或）钙摄入不足的妇女中需要补充膳食，可能对低BMD的妇女有价值。推荐雌激素替代以维持骨骼健康和预防骨质疏松症，可以减少骨折的风险。复方口服避孕药适用于一些妇女，但对骨密度的影响不太有利。其他药物治疗，包括双磷酸盐，应该只征询来自骨质疏松专家的建议，特别对于希望怀孕的妇女要谨慎使用。
 
所有女性都应考虑在首次诊断为POI时进行BMD测量，尤其是在有其他危险因素时，在POI诊断时和在持续治疗期间都需要考虑骨骼健康，如果骨密度是正常并且进行适当的雌激素替代时，不需要重复BMD测量，如果已经有骨质疏松症的诊断，在进行雌激素替代或其他治疗时，应当在5年内重复BMD测量。BMD的减少是雌激素替代疗法和其他潜在治疗的指征，建议骨质疏松症专家的会诊。
 
5.对心血管系统的影响
 
POI女性其患心血管疾病风险增加，其应该改变其生活方式包括戒烟、进行适当锻炼和保持健康的体重。POI患者早期接受激素替代治疗可以降低其心血管疾病的风险，其激素替代治疗疗程从发现POI到正常女性绝经年龄。应在诊断为POI的妇女中评估心血管风险。至少应每年监测血压，体重和吸烟状况，评估其他风险。所有诊断为特纳综合征的妇女，应由先天性心脏病专业的心脏病专家评估。在具有特纳综合征的妇女中，应在诊断后每年监测（血压，体重，血脂，空腹血糖，糖化血红蛋白）来评估心血管危险因素。
 
6.对心理健康的影响
 
POI对患者的心理健康有负面影响，并影响其生活质量，POI的妇女应该进行心理和生活方式干预。
 
7.对性功能的影响
 
定期询问POI患者性健康和性功能，适当的激素替代治疗可改善POI患者性功能，如果有性交不适，局部给予雌激素。睾酮可以作为激素替代治疗的补充药物，但是长期的疗效和影响不确定。
 
（四）POI患者激素补充治疗的策略
 
对于POI患者要比正常绝经女性更加积极地动员患者使用激素补充治疗（hormone replacement therapy，HRT）。尽早应用激素补充治疗不仅能缓解患者因雌激素减少引起的血管舒缩不稳定症状、自主神经功能紊乱，并可有效改善内外生殖器官和乳房萎缩情况，防止更早出现的骨流失所致骨质疏松及因血脂代谢紊乱引起的心血管疾患，同时可为偶然的排卵甚至妊娠的可能性做好相应的准备。
 
1.POI激素治疗时机。目前，HRT是治疗POI首选疗法，研究证实，HRT应用时间一般从POI确诊开始使用，尤其对年轻的POI患者，应尽早使用HRT以促进生殖器官的生长、第二性征的发育和月经来潮。
 
2.POI激素治疗用药时限。根据现有的循证医学证据，没有必要对HRT持续时间进行限制，只要受益大于危险，即可继续给予HRT，推荐HRT应至少用至正常绝经年龄，之后按照正常年龄绝经妇女对待。
 
（五）POI激素补充治疗的适应证、禁忌证和慎用情况
 
POI激素补充治疗的适应证、禁忌证和慎用情况，同正常年龄绝经妇女，而HRT应用于POI患者，关于增加风险的相关性，目前的证据是有限的。无论如何，绝对风险在年轻女性中比老年女性要低得多，益处风险比率远要高于老年女性。
 
（六）POI激素补充治疗的具体方法
 
1.POI激素补充治疗总原则。应用HRT时，应个体化用药，对于大多数POI患者，HRT所用药物的剂量应大于正常年龄绝经的妇女。不论何种制剂或方案，实施HRT前必须进行相关医疗检查与监测。目的是预计、评估疗效（症状、血E2、血脂、肝肾功能、心电图、骨密度、乳房超声或钼靶X线检查、盆腔超声、阴道细胞学检查等）及用药安全性（血压、体重、乳房、子宫内膜厚度、阴道出血情况等），以便及时调整剂量、剂型或方案，争取最好效果，避免不良反应，增加患者的依从性。定期随访，用药剂量应个体化，具体掌握原则是使患者感到舒适（症状消失而无不良反应感觉）。
 
2.POI激素补充治疗的具体方法。POI患者激素治疗的方案一般采用雌激素孕激素序贯治疗的方案，雌激素剂量应较正常年龄绝经妇女稍大。
 
（1）雌激素和孕激素的单方制剂
 
1）口服途径：是HRT时最常用的途径，天然雌激素包括戊酸雌二醇、17β-雌二醇；合成雌激素包括尼尔雌醇。临床推荐应用天然雌激素。天然孕激素包括微粒化黄体酮胶丸和黄体酮胶囊。合成孕激素包括孕酮衍生物、17α-羟孕酮衍生物和19-去甲睾酮衍生物，其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮。
 
2）经皮途径：可避免口服雌激素的肝首过效应，常用药物有：半水合雌二醇贴，每日释放17β-雌二醇50μg，每周更换1次；雌二醇凝胶，每日经皮涂抹1.25g，含17β-雌二醇0.75mg。
 
（2）雌、孕激素的复方制剂：复方制剂的优点是服用方便。
 
1）周期序贯方案：戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片复合包装：由11片戊酸雌二醇（2mg/片）、10片戊酸雌二醇（2mg/片）+醋酸环丙孕酮（1mg/片）组成。
 
2）雌孕激素连续序贯方案：雌二醇/雌二醇地屈孕酮片：有1/10和2/10两种剂量配伍，均由14片17β-雌二醇和14片17β-雌二醇+地屈孕酮（10mg/片）组成，而17β-雌二醇的剂量在1/10的配伍中为1mg/片，2/10的配伍中则为2mg/片。
 
（3）具体治疗方案：由于POI患者年轻，建议采用雌激素孕激素序贯治疗的方案。这种用药方式是模拟月经生理周期，在用雌激素的基础上，每月加用孕激素10~14天；按雌激素的应用时间又分为周期序贯和连续序贯，前者每周期停用雌激素2~7天；后者连续应用雌激素。雌激素多采用戊酸雌二醇2mg每日1次，也可采用半水合雌二醇帖1帖/7d或雌二醇凝胶1.25g每日1次经皮涂抹；孕激素多采用地屈孕酮10mg每日1次或微粒化黄体酮胶丸100~300mg每日1次或醋酸甲羟孕酮4~6mg每日1次。也可采用复方制剂，在周期序贯方案中，可采用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装，按1片每日1次，用完1盒后停药7天，再开始下1个周期的治疗；连续序贯方案可采用雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（2/10剂量），按顺序1片每日1次，用完1盒后直接开始下一盒，中间不停药。有对于肝功有轻度异常或存在血栓高危因素的患者，可以考虑用贴剂或者凝胶。如红斑狼疮等，具有一定的血栓形成风险，经皮吸收的雌激素具有较高的安全性。孕激素宜采用天然或接近天然的制剂。
 
（七）POI缺雄激素么？需要雄激素补充么？
 
POI女性有不同程度的雄激素（雄烯二酮和（或）睾酮）缺乏，硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）处于正常水平。对于雄激素水平降低及补充未进行充分的研究。副作用有多毛症及痤疮，使用口服制剂有血脂异常的可能，不建议使用雄激素替代治疗。
 
总结与指导
 
早发性卵巢功能不全（POI）多采用激素替代治疗（HRT），该方案可以补充患者雌孕激素改善POI患者低雌激素症状。HRT应用时间一般从POI确诊开始使用。推荐HRT应至少用至正常绝经年龄，之后按照正常年龄绝经妇女对待。POI激素补充治疗的适应证、禁忌证和慎用情况，同正常年龄绝经妇女，POI患者与正常自然绝经妇女相比，HRT风险更小，收益更大，要比正常绝经女性更加积极地动员患者使用激素补充治疗，POI激素补充治疗应个体化用药，对于大多数POI患者，HRT所用药物的剂量应大于正常年龄绝经的妇女。POI患者激素治疗的方案一般采用来月经的方案，包括雌孕激素序贯治疗和雌孕激素连续联合疗法。序贯疗法每日口服、经皮或阴道给药补充生理雌激素需要量100μg以达到缓解症状，至月经第10~14天添加孕激素，孕激素可保护子宫内膜预防子宫内膜癌的发生。
 
卵巢功能的下降几乎是不可逆的，一旦发现POI应及时进行处理。对于无生育要求者，应建议其在密切监测下适时根据指征进行激素替代治疗，改善其生活质量，以及保护其机体其他器官的健康。由于POI对健康的不良后果，应努力减少POI的发生率，可改变的因素包括：妇科手术实践；生活方式（如吸烟）；改良恶性和慢性疾病的治疗方案等。
 
 
（环球医学编辑：常路）