肺癌是全球范围内导致人类死亡的最主要恶性肿瘤，无论是发病率还是死亡率均居于所有恶性肿瘤首位。据最新统计资料显示，2014年我国有78.2万肺癌新发病例，62.6万因肺癌相关死亡，且其发病率和死亡率仍在攀升，仍然严重威胁国民健康。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌80%以上，手术仍然是早期NSCLC的主要治疗手段，根据分期数据显示，5年生存率Ⅰb期68%，Ⅱ期53%～60%，Ⅲa期36%，仍然有巨大的未被满足的临床治疗需求。因此，NSCLC围手术期的治疗模式仍需要进一步优化。
 
近年来，随着靶向药物和免疫检查点抑制剂的出现及逐步发展，NSCLC围手术期治疗模式有了进一步探索。依据近期大家关注的热点，本文主要从2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的NSCLC辅助靶向治疗两项研究（ADAUAR和CTONG1104）以及新辅助免疫治疗两项研究（SAKK16/14和NADIM），同时还有近期发表在《Lancet Oncol》杂志上atezolizumab联合化疗的新辅助免疫治疗研究进展进行深入讨论，同时针对热点问题包含疗效、生物标志物探索以及安全性方面也进行深入讨论。
 
一、NSCLC术后辅助靶向治疗新进展
 
（一）ADAURA 研究
 
1.研究概述：ADAURA研究（NCT02511106）是一项全球性多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，纳入接受完整切除的Ⅰb期、Ⅱ期、Ⅲa期EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC患者682例，患者接受或不接受辅助化疗。患者入组后随机分为两组，一组接受奥希替尼（80mg/d），另一组接受安慰剂治疗，直到疾病复发或治疗满3年或方案中规定的其他停药标准。主要研究终点是Ⅱ～Ⅲa期患者无病生存期（DFS），次要研究终点是全人群DFS，2年、3年、4年和5年DFS率、总生存期（OS）、安全性和生活质量。
 
2.研究结果：因疗效突出，在IDMC建议下提前揭盲，揭盲时已经完成所有患者入组同时至少随访一年，2020年ASCO报道的是未计划的期中分析结果，结果显示Ⅱ～Ⅲa患者，中位DFS（数据成熟度33%）未达到vs. 20.4个月，奥希替尼降低患者疾病复发或死亡风险83%（HR=0.17，P＜0.0001），达到主要研究终点，1年、2年、3年奥希替尼对比安慰剂DFS率分别为97% vs. 61%、90% vs. 44%、80% vs. 28%；总体人群中（Ⅰb～Ⅲa）中位DFS（数据成熟度29%）未达到vs. 28.1个月，奥希替尼降低患者疾病复发或死亡风险79%（HR=0.21，P＜0.0001），1年、2年、3年奥希替尼对比安慰剂DFS率分别为97% vs. 69%、89% vs. 53%、79% vs. 41%；不同分期（Ⅰb、Ⅱ、Ⅲa）DFS的HR分别为0.50（95%CI：0.25～0.96）、0.17（95%CI：0.08～0.31）、0.12（95%CI：0.07～0.20）；中位OS（数据成熟度5%）均未达到，HR为0.40（95%CI：0.18～0.90），2年OS率奥希替尼组100%，安慰剂组93%；截止本次数据分析，奥希替尼和安慰剂组中位药物暴露时间分别为22.3个月和18.4个月，奥希替尼组安全性可控，大多数为1～2级轻度不良反应，未发生5级治疗相关不良反应。
 
3.研究结论：辅助奥希替尼将为完整切除Ⅰb～Ⅲa期EGFR敏感突变患者带来高效、且可能改变临床实践的辅助治疗模式。
 
（二）CTONG1104 研究
 
1.研究概述：ADJUVANT研究（NCT01405079）在2011年9月～2014年4月期间纳入222例完全切除并经组织确认Ⅱ～Ⅲa（N1～N2）EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC患者，随机一组患者接受吉非替尼（250mg/d）直至24个月或疾病进展或不可耐受毒性，另一组患者接受顺铂联合长春瑞滨的化疗方案，每3周1次，共计4个周期。主要终点是意向人群（ITT）的DFS。次要终点是3年、5年DFS率，OS，5年OS率，安全性、患者生活质量，探索性生物标志物（biomarker）分析。此项研究在2018年首项证实Ⅱ～Ⅲa（N1～N2）患者辅助靶向吉非替尼治疗对比标准含铂双药化疗，可显著改善DFS，2020年ASCO公布了长期随访（中位随访时间80个月）后更新DFS及首次OS结果。
 
2.研究结果：更新后的数据显示，ITT人群中辅助靶向治疗组相较于化疗组中位DFS分别为30.8个月和19.8个月，吉非替尼降低患者疾病复发或死亡风险为44%（HR=0.56，P=0.001），3年、5年吉非替尼对比化疗DFS率分别为39.6% vs. 32.5%、22.6% vs. 23.2%；辅助靶向治疗组和化疗组中位OS分别为75.5个月和62.8个月（HR=0.92，95%CI：0.62～1.36，P=0.674），所有预设亚组中（包括年龄、性别、EGFR突变类型、淋巴结状态）均无显著差异；事后分析显示，化疗组后续有更高比例接受靶向治疗，同时吉非替尼组后续接受TKI、其他治疗、无后续治疗患者的中位OS分别为未达到、35.3个月、28.7个月；化疗组后续接受TKI、其他治疗、无后续治疗的中位OS分别为62.8个月、49.5个月、15.6个月；吉非替尼组持续治疗≥18个月和＜18个月的中位OS分别为未达到vs. 35.7个月（HR=0.38，P＜0.001）。
 
3.研究结论：此研究首次报道了辅助EGFR TKI对比标准化疗用于N1～N2期EGFR突变NSCLC的OS结果；DFS更新结果仍然显示吉非替尼优于化疗组，但DFS优势未转化为OS获益；持续吉非替尼辅助≥18个月的OS结果可能更优；不论吉非替尼组还是化疗组，后续EGFR TKI治疗都有较高的应答率和疾病控制，从而获得更优OS。总之，在R01切除N1～N2期EGFR敏感突变患者中，EGFR TKI辅助治疗应考虑作为最佳方案以改善患者DFS，以期达到更好的OS。
 
二、NSCLC新辅助免疫治疗新进展
 
（一）atezolizumab联合化疗新辅助研究
 
1.研究概述：本研究（NCT02716038）是美国研究者发起的开放标签、多中心、单臂atezolizumab联合卡铂及白蛋白紫杉醇四个周期NSCLC新辅助治疗Ⅱ期研究，患者静脉注射以下药物：第1天atezolizumab 1200mg以及白蛋白紫杉醇100mg/m²在第1、8和15天，以及第1天卡铂（AUC 5），每21天为一个周期，四个周期后手术切除；患者在接受二个周期新辅助治疗方案后，进行胸部CT扫描，如果基于RECIST标准进展，或治疗期间不能耐受四个周期新辅助治疗则直接接受手术。主要终点是主要病理学缓解（MPR）比例，次要终点是客观缓解率（ORR）、DFS、OS。
 
2.研究结果：该研究入组2016年5月～2019年3月三个美国研究中心共计入组30位可评估患者，中位年龄为67岁，男女比例为1∶1，病理类型分别为腺癌57%、鳞癌40%、大细胞神经内分泌癌3%，临床分期分别为13% Ⅱa、10% Ⅱb、77% Ⅲa，PD-L1表达状态分别为27% PD-L1≥50%、55% PD-L1≥1%、40% PD-L1＜1%、7%未知；29位（97%）患者接受手术，26位（87%）患者R0切除，未发生治疗相关手术延迟，最后一次治疗至手术的中位时间26.5天（IQR：24～36）；57%（17/30）达到MPR，33%（10/30）达到pCR，26例R0切除患者中位病理缓解率为92.5%（IQR：65%～100%）；中位随访时间12.9个月（IQR：6.2～22.9个月），中位DFS为17.9个月（95%CI：14.3个月～未达到），中位OS未达到（95%CI：14.3个月～未达到）；治疗前PD-L1表达（cutoff值50%，P=0.67）、性别（P=0.43）与病理及影像缓解均不相关；事后分析显示病理缓解与RECIST标准缓解类别有显著相关性（P=0.0022）；最常见的与治疗相关的3/4级不良事件是中性粒细胞减少（50%，15/30）、丙氨酸氨基转移酶浓度升高（7%，2/30）、天冬氨酸氨基转移酶浓度升高（7%，2/30）和血小板减少（7%，2/30）。严重的治疗相关不良事件包括1例（3%）3级发热性中性粒细胞减少，1例（3%）4级高血糖，1例（3%）2级支气管肺出血。没有与治疗相关的死亡。
 
3.研究结论：atezolizumab联合紫杉醇和卡铂方案治疗可切除NSCLC，可能是一种潜在的新辅助治疗方案，有很高比例的患者获得了主要的病理反应，且可控制的治疗相关毒性作用，不影响手术切除。
 
（二）SAKK16/14 研究
 
1.研究概述：SAKK系列研究在2020年ASCO会议以壁报形式报告了在Ⅲa（N2）患者中新辅助化疗的基础上引入免疫检查点抑制剂durvalumab的SAKK16/14结果，研究设计上联合模式采用先化疗（3个周期）再免疫单药（2个周期）的序贯新辅助的模式，术后免疫辅助最多1年；主要终点是12个月无事件生存（EFS）率，次要终点是EFS、OS、OR、MPR、pCR、淋巴结降期率，不良事件，术后30天死亡率等。
 
2.研究结果：该研究结果显示共计入组67例患者，89.6%患者完成新辅助化疗阶段，86.6%患者完成新辅助化疗+免疫两阶段，55例患者进行手术，60%（33/55）达到MPR，18.2%（10/55）达到pCR，中位随访28个月，12个月ESF率73.3%（90%CI：62.5%～81.4%），中位ESF及OS均未达到；同时该研究还分析了14例复发患者的复发模式：14.3%局部，21.4%局部+区域，57.1%远处，7.1%局部+远处；同时，该研究还分析了各阶段安全性数据。
 
3.研究结论：这是目前针对可切除Ⅲa（N2）期NSCLC患者围手术期免疫检查点抑制剂治疗的最大队列研究；围手术期在顺铂/多西他赛标准治疗的基础上序贯增加durvalumab是安全的；12个月EFS率超过单纯化疗的历史数据，令人鼓舞；围手术期化疗联合PD-L1抑制剂新辅助治疗研究为下一步的研究奠定了基础，目前调强放疗联合新辅助治疗（SAKK 16/18；NCT04245514）的研究正在进行。
 
（三）NADIM 研究
 
1.研究概述：NADIM是一项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，该研究纳入46例可切除的Ⅲa期NSCLC患者，所有患者均接受nivolumab联合紫杉醇卡铂方案的术前新辅助治疗，术后接受1年nivolumab单药辅助治疗。主要研究终点为24个月时的无进展生存期（PFS），次要终点包括降期率、完全切除率、ORR、安全性、至进展时间、3年OS、手术结果、手术期间和手术后并发症、探索其他生物标志物的表达、评估PD-L1表达是否为ORR的预测性生物标志物、评估PD-L1+（≥1%）患者的PFS。NADIM是第一个在Ⅲa期NSCLC探索免疫联合化疗疗效的多中心临床研究。2019年世界肺癌大会（WCLC）更新了中期分析结果，该研究显示了惊人的临床缓解率和病理缓解率，其中ORR高达73.9%，MPR高达83%，pCR达到59%。并且该方案的使用并未增加手术并发症及术后死亡率。生存数据显示，ITT人群中，12个月PFS率为96%，18个月PFS率依然有81%，且高的PFS率可以转换为高的总体存活率，18个月OS率达到91%；2020年ASCO以壁报形式展示了利用ION-Torrent二代测序法探索性分析外周血TCR库特征与病理缓解及生存的相关性。
 
2.研究结果及结论：此次生物标志物结果发现TCR库特征（包括收敛性、均一性、多样性）分析无法更好的预测nivolumab联合化疗在早期新辅助患者中的疗效；但常规出现（P＞0.001）的TCR克隆比例在MPR和pCR患者中有所升高，以43.9%作为cutoff值，高比例的患者预测更优PFS（P=0.0490）和OS（P=0.0826）。
 
（四）BGB-A317-315 研究
 
替雷利珠单抗（BGB-A317）是国产PD-1单抗，该药已在中国获批用于霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌，其一线治疗晚期鳞状NSCLC的第三项适应证也已在2020年4月提交。BGB-A317-315研究是在可切除Ⅱ期或Ⅲa期NSCLC中比较替雷利珠单抗（BGB-A317）或安慰剂联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，后续辅助治疗替雷利珠单抗或安慰剂的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究。目前已全面启动，该研究的主要研究终点是MPR、EFS，次要研究终点包括OS、pCR和DFS。与Checkmate816相比，该研究方案进一步优化，增加了术后辅助免疫治疗。我们也期待国产药物在新辅助免疫治疗领域的积极探索，进一步解答免疫治疗在早期NSCLC围手术期的治疗价值并探索最佳治疗模式。
 
三、四大热点问题深入讨论
 
（一）EGFR TKIs辅助治疗疗效讨论
 
从CTONG1104、EVAN到ADAURA研究，EGFR TKIs辅助治疗又一次证实它在早期可手术EGFR敏感突变患者中延长疾病复发或死亡的时间，同时在ADAURA研究中还看到了OS获益的初步结果。虽然CTONG1104研究并未像ADAURA研究一样将DFS获益转化为OS获益，分析其原因，可能研究设计的不同导致，如ADAURA入组的患者术后可接受或不接受辅助化疗，接受辅助化疗的比例仅为44%～45%，之后再接受奥希替尼或安慰剂治疗，且因数据还未正式发表，所以还未能看到不同临床分期，尤其是Ⅱ～Ⅲa接受辅助化疗的比例；也许与CTONG1104化疗组后续的治疗比例尤其是TKI治疗比例高有关。但不可否认的是，两个研究都进一步明确辅助靶向治疗在突变患者中延长无瘤生存时间的绝对优势，无瘤生存时间长对应的是更长更好的生存质量；同时，虽然CTONG1104研究未能将DFS获益转化为OS获益，但相同的OS提示对于手术后需要辅助治疗的EGFR敏感突变患者，我们可以多了一项选择。我们也期待EVAN研究DFS的更新结果和OS结果能带给我们更多数据及优势人群启示。
 
有关辅助靶向治疗用药时长问题，我们看到CTONG1104和EVAN研究都选择2年的用药时长，ADAURA研究选择3年用药时长，是否时间越久效果越好？在CTONG1104的事后分析中也给了我们一定的启示，吉非替尼组持续治疗≥18个月和＜18个月的中位OS分别为未达到vs. 35.7个月（HR=0.38，P＜0.001），所以未来用药时长至少要长于18个月，24个月最佳。晚期NSCLC EGFR敏感突变患者，一代EGFR TKIs治疗的中位PFS大约12个月，而奥希替尼的中位PFS是18.9个月，这是术后辅助治疗用药时长所要关注的，三代EGFR TKI的术后辅助治疗时间应该长于一代EGFR TKI药物。用药时间是不是越久越好，用到多久为最佳，还需要更多的探索，更多的数据论证。
 
靶向治疗用于术后辅助治疗，患者后续再使用靶向治疗是否会产生耐药而影响疗效一直是大家关注的问题，过去大家更多认为，术后辅助化疗进展后再使用靶向药应答率应该高于术后辅助靶向治疗进展后再使用靶向药，但本次CTONG1104研究事后分析中分析了吉非替尼组与化疗组之后使用靶向药物以及奥希替尼的应答率，结果显示吉非替尼组后续使用TKI ORR为46.4%，SD为35.7%；后续使用奥希替尼的ORR为55.6%，应答率均明显高于化疗组后续使用TKI或奥希替尼，该数据也进一步证明手术后辅助靶向治疗可行性及优先选择，早期使用靶向治疗不会对后续再次使用靶向治疗造成应答率下降。
 
（二）新辅助免疫治疗方案讨论
 
2019年，免疫新辅助CheckMate159、NADIM、NEOSTAR、LCMC3等研究的探索，让我们非常清楚地看到免疫同步联合含铂双药化疗为患者带来高达83%（34/41）的MPR，59%（24/41）pCR，同样在2020年更新的atezolizumab联合化疗研究数据中也进一步得到验证，MPR达到57%（17/30），pCR达到33%（10/30），同样优于既往LCMC3研究中atezolizumab单药数据，且安全性可耐受，对手术影响小；2020年ASCO大会上SAKK16/14探索了3个周期化疗序贯2个周期免疫单药的序贯新辅助模式，结果显示MPR为60%（33/55），pCR为18.2%（10/55），序贯的模式虽然从结果看也显示出不错的初步疗效，但67例患者中只有55例接受手术，未接受手术的患者是何原因，还未看到详细数据发表，但长周期的序贯新辅助治疗过程，从临床实践本身还是操作困难、可行性，不如同步联合，所以同步联合不论是从初步疗效还是临床实践操作层面，都更为合理。
 
目前多项大型国际多中心Ⅲ期临床研究正在积极探索，如CheckMate816、KEYNOTE671研究、CheckMate77T、BGB-A317-315研究，无一例外选择免疫同步联合化疗作为新辅助方案，让我们一起期待研究尽快完成入组，进一步回答新辅助免疫治疗的方案、疗效及安全性问题。
 
（三）生物标志物讨论
 
2019年对于早期生物标志物探索的结果主要集中在PD-L1和TMB，但是不像在晚期NSCLC中PD-L1有相对明确的预测价值，2020年atezolizumab联合化疗的研究显示，治疗前PD-L1表达（cutoff值50%）与病理及影像缓解均不相关（P=0.67），这与2019年的几项研究结论不太一致。所以，PD-L1在早期的疗效预测价值，还需要未来更大样本量的Ⅲ期临床研究进一步探索。
 
STK11突变在晚期NSCLC免疫治疗中提示疗效不佳，在2020年美国癌症研究协会（AACR）上的晚期NSCLC KEYNOTE042研究的探索性分析显示，它是NSCLC的预后而非预测标志物，同时显示无论STK11突变与否，接受帕博利珠单抗均显示出更好的获益趋势；在早期atezolizumab联合化疗的新辅助研究中，3例STK11突变的患者，MPR为0，所以STK11是否预测早期免疫治疗效果不佳，还是也如同晚期一样仅为预后不佳的标志，还需要进一步扩大样本量以及增加对照组进一步探索。
 
本次我们还看到NADIM研究探索了TCR库特征对早期疗效的预测探索，结果显示TCR库特征（包括收敛性、均一性、多样性）分析无法更好的预测疗效，但常规出现的TCR克隆比例升高有一定疗效预测价值，也许为早期免疫治疗的生物标志物探索增加了一些新的证据，所以未来TCR库分析的方向还可以更加深入研究。
 
虽然早期NSCLC免疫治疗生物标志物探索进行了大量研究工作，但还未取得满意的结果。所以，后续还有待中国医务及科研工作者投入更多精力和热情进一步探索。
 
（四）围手术期NSCLC治疗安全性讨论
 
EGFR-TKI靶向辅助治疗的安全性，通过前期多项临床研究数据的积累以及晚期靶向治疗多年经验，已经得到充分论证；同时临床实践中EGFR-TKI靶向治疗不良反应的预防及处理经验丰富，所以该早期治疗模式已经非常安全的逐步走向临床应用。
 
免疫检查点抑制剂在2018年6月才在中国上市，实现临床真正的可及，临床医生对其不良反应的认知程度和临床实践预防管理经验，仍然有待进一步提高及强化。虽早期新辅助大规模Ⅲ临床研究还未结束，数据还未公布，但根据既往参与的临床研究经验来看，早期新辅助免疫治疗的不良反应发生的种类、频率及程度并不低于晚期应用，所以希望广大临床医生通过不断探索进一步认识免疫治疗不良反应机制，并摸索和积累预防及治疗免疫相关不良反应经验。
 
四、早期NSCLC围术期治疗 前景光明
 
术后辅助靶向治疗研究在经历长时间的研究随访后，2020年再次让人们看到了令人惊喜的临床研究获益数据，我们非常期待它能够更快地、规范地应用于临床，使早期患者不仅改善无瘤生存时间提高生活质量，同时也能延长生存时间，不断提高治愈率。
 
近两年，免疫治疗在晚期NSCLC以及小细胞肺癌（SCLC）的临床应用已经逐步成熟，尤其是在晚期NSCLC，以PD-L1为生物标志物划分，不同的PD-L1表达可以选择单药或单药联合化疗的治疗模式，也得到各大指南包括中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的常规推荐。随着近两年早期NSCLC免疫研究陆续公布一些不错的研究结果，包括MPR、pCR以及生存相关数据，我们逐步看到了免疫治疗走向早期的可能和希望，但大家要清楚我们现在看到的这些研究数据都是一些早期探索，并非大规模Ⅲ随机对照期临床研究结果，目前基本还仅限于临床研究，临床应用还需谨慎，我们还需耐心等待如CheckMate-816、KEYNOTE-671、BGB-A317-315研究等研究数据，期待新辅助免疫治疗的研究结果及数据早日公布，相信早期NSCLC免疫治疗的前景一定是光明的。