74岁女性患（胃体）中分化腺癌，全麻下行胃癌根治术。患者出院后在家口服替吉奥2周治疗，自诉仍有烧心及反酸，无腹痛、腹泻及黑便。患者睡眠可，小便无异常，术后体重减轻10kg，为进一步治疗收住院。如何选择化疗方案？
 
 
基本情况
 
【病史摘要】
 
患者，女，74岁，主因“胃癌根治性切除术后近2个月，拟行化疗”，于2011年2月8日收入医院肿瘤科。
 
现病史：患者半年前无明显诱因出现上腹痛，加重1个月，无咯血及呕血，无便秘及便血，伴有进食后腹胀及进食减少，胃镜示胃癌。于2010年12月7日收住普外科。胃镜提示：胃体见不规则肿物隆起，活检见少量出血，活检病理示：（胃体）中分化腺癌。于2010年12月13日完善相关检查后，全麻下行胃癌根治术，术后病理示：胃体隆起型中分化腺癌，癌组织侵达浆膜层，小弯淋巴结（12／24）见癌转移，大弯淋巴结（7／16）内见癌转移，上下切缘组织均阴性。于2010年12月24日好转出院。
 
患者出院后在家口服替吉奥2周治疗，自诉仍有烧心及反酸，无腹痛、腹泻及黑便。患者睡眠可，小便无异常，术后体重减轻10kg，为进一步治疗收住院。
 
既往病史：既往有高血压10余年，自服药物控制好。50年前行胸椎结核手术，20年前行子宫肌瘤切除术。否认糖尿病病史，否认肝炎等传染病病史及密切接触史，无输血史。无药物过敏史，预防接种史随当地进行。
 
个人史：患者生于黑龙江，29岁来青岛定居，否认疫区接触史，无血吸虫病接触史，无毒物、粉尘及放射性物质接触史，否认吸烟史、饮酒史以及药物依赖不良嗜好，自诉生活较规律，无缺乏体力活动等不健康生活习惯。无冶游史，无性病史。自诉月经初潮14岁，3～4／30天，量可，末次月经37岁。29岁结婚，未孕，配偶体健。否认家族遗传病、传染病病史，无冠心病早发家族史，无高血压家族史，无精神病遗传家族史。
 
【诊断】
 
①胃中分化腺癌根治性切除术后（pT3N1M0）；②高血压Ⅲ级；③胸椎结核术后；④子宫肌瘤术后；⑤乳腺肿物切除术后。
 
【药物治疗】
 
该患者入院后完善血常规，肝、肾功能，心电图、心脏彩超等相关检查，动态心电图示：窦性心律，ST‐T段未见明显异常。心脏彩超：主动脉硬化，左心室舒张功能下降，左心室壁运动幅度下降，左心室射血分数（LVEF）为62%。考虑目前患者心功能较差，基础疾病较多，但不是化疗禁忌证，因此考虑在保护心脏的基础上，奥沙利铂联合卡培他滨化疗。
 
药学监护要点
 
1﹒重视特殊人群——老年患者的病情评估
 
该患者入院后完善血常规，肝、肾功能，心电图、心脏彩超等相关检查，动态心电图示：窦性心律，ST‐T段未见明显异常。心脏彩超：主动脉硬化，左心室舒张功能下降，左心室壁运动幅度下降，左心室射血分数为62%。考虑目前患者心功能较差，基础疾病较多，但不是化疗禁忌证，因此考虑在保护心脏的基础上，酌情联合化疗。
 
2﹒依据肿瘤分期制订治疗策略
 
该患者入院诊断为胃中分化腺癌根治性切除术后（pT3N1M0）。目前手术是可切除胃癌的根治性治疗的重要手段之一，但是胃癌术后复发率高达50%～70%，5年生存率仅20%～50%，侵袭和转移是导致胃癌患者死亡的最主要原因，虽有＞50%的人数接受了手术治疗，但这些人当中的60%仍然会出现局部复发或远处转移。T1N0M0患者不建议术后辅助化疗，具有高危因素的T2N0M0患者（如低分化，淋巴管、血管、神经受侵，年龄小于50岁），且手术欠规范（D0／D1术式），应采用术后辅助化疗。对于Ⅱ／Ⅲ期患者（T3～4／N0～2，T1～2／N＋）应行术后辅助化疗。另外对于M0的Ⅳ期患者（pT4N1～3M0或T3N3M0），术后化疗也是必需的。根据TNM分期，该患者为pT3N1M0，Ⅲ期患者，且多个淋巴结内见癌转移，根据NCCN指南要求，应尽早行术后辅助化疗。
 
3﹒注意药物特点，选择正确化疗药物
 
针对胃癌的化疗药物中，应用最早的是氟尿嘧啶（5‐FU），但单药的有效率不能达到满意效果，总反应率最高为21%。20世纪70年代，联合化疗开始出现，FAM（5‐FU、多柔比星、丝裂霉素）应用较广泛，但随机对照显示，FAM、FA（5‐FU、多柔比星）、单药5‐FU三者治疗胃癌的反应率和生存期却无明显差别。20世纪80年代，亚叶酸钙可增强5‐FU的细胞毒性作用得到了肯定，使反应率达到33%～44%，以生化调节理念为基础的化疗方案研究逐步开始了。顺铂和鬼臼类药物的应用，使诸多联合化疗方案问世，如FUP（5‐FU、顺铂）、ELF（依托泊苷、亚叶酸钙、5‐FU）等。20世纪90年代，最常用的化疗方案是CF（顺铂和5‐FU）和ECF（表柔比星、顺铂、静脉持续滴注5‐FU）方案，但ECF方案不仅总存活改善有限（8～10个月），而且持续静脉滴注5‐FU数个月的方法，带来了中心静脉导管感染、血栓等诸多问题；老年胃癌患者普遍存在的心血管问题也使蒽环类化疗药物的应用受限。该患者可选择XELOX（奥沙利铂联合卡培他滨）方案，并注意在化疗期间密切监护患者的不良反应发生情况，尤其是心脏毒性。
 
总结分析
 
在患者治疗事件中有很多方面需要重视。根据TNM分期，该患者为Ⅲ期患者，且多个淋巴结内见癌转移，有预后不良因素，根据NCCN指南要求，应尽早行术后辅助化疗。但该患者为老年患者，目前心功能较差，基础疾病较多，在选择化疗药物时，除应参考重要指南以保证药物的有效性，还应根据患者的一般状况重点关注治疗的安全性，并要考虑医保相关药物经济学与临床获益率之间的关系。
 
2006年以来，国内外文献报道进展期胃癌全身化疗含新药方案占到95%以上，这些新化疗药主要有以下4类：①口服新5‐FU前药：卡培他滨、替吉奥（S‐1）；②紫杉烷类：紫杉醇、多西他赛；③第三代铂类：OXA；④拓扑异构酶Ⅰ抑制剂：伊立替康。
 
（1）卡培他滨：是5‐FU的前药，口服后经小肠吸收，在肝内由CE（羧酸酯酶）作用生成5′‐DFCR，再经胞苷脱氨酶生成5′‐DFUR，5′‐DFUR在肿瘤内经过关键的TP（胸苷磷酸化酶）催化转变成5‐FU发挥抗癌作用，TP酶在瘤内活性比正常组织中高，有高选择性杀伤癌细胞的效果。CAPE＋顺铂治疗AGC获得较好的疗效。2006年，Kang等报道了多国多中心Ⅲ期比较XP方案（CAPE＋DDP0）与FP方案（5‐FU＋DDP）的临床试验。XP方案：CAPE1000mg／m2、po、bid、d1～14；CDDP80mg／m2、iv、d1、q3w；FP方案：5‐FU800mg／（m2·d）、civ、d1～5；CDDP80mg／m2、iv、d1、q3w；总入组316例，结果缓解率（RR）分别为41%、29%（P＝0.03），中位疾病进展时间，总生存期无显著差别，不良反应XP方案的中性粒细胞减少及口腔炎减少，而手足综合征多见，证明CAPE取代5‐FU在有效性与安全性方面有一定优势。
 
（2）替吉奥（S‐1、TS‐1）：是含5‐FU前药替加氟（FT‐207）以及吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）的口服活性复方药。吉美嘧啶阻断二氢嘧啶脱氢酶，使FT‐207生成的5‐FU不被降解，使血与肿瘤内5‐FU保持高浓度，奥替拉西钾阻断5‐FU在胃肠道磷酸化，减少胃肠道毒性。三者按摩尔比1∶0.4∶1组合而成。S‐1单药80mg／（m2·d）（以FT‐207含量计）连服4周，休息2周为一周期，日本（1995—2002年）8篇报道，累计治疗AGC368例，RR44%，中位生存时间10个月。Ⅲ／Ⅳ级不良反应：血液学＜5%，胃肠道＜3%，手足综合征5%。2008年，Lee等报道S‐1联合顺铂（DDP）治疗晚期胃癌Ⅰ／Ⅱ期临床试验结果，用法为DDP60mg／m2，化疗第1天，S‐180mg／（m2·d）、化疗第1～14天，每3周为一疗程。有效率为48%，中位疾病进展时间为5.3个月，中位生存时间为10个月。
 
（3）奥沙利铂：为第三代铂类，与顺铂相比，其抑制DNA的作用更强，且与顺铂、卡铂无交叉耐药，与5‐FU有协同作用，而且无心脏、肾、耳毒性，不脱发，血液毒性小于卡铂，胃肠道毒性轻于顺铂。奥沙利铂特有的周围感觉神经毒性分急性与累积性，停药可逆。谷胱甘肽、钙／镁滴注等可减轻周围感觉神经障碍。过敏反应发生率为10%～12%，但Ⅲ／Ⅳ级不良反应仅有2%。Park等报道用XELOX方案治疗AGC54例，CAPE2000mg／（m2·d）口服第1～14天，OXA 130mg／m2，静脉滴注第1天，每3周重复，RR63%，中位疾病进展时间5.8个月，中位总生存时间11.9个月，获得较好疗效。
 
（4）紫杉烷类：近年来，紫杉烷类药物广泛试用于进展期胃癌的临床治疗，在日本和韩国业已获批准用于治疗胃癌。一般认为，紫杉烷类药物单药治疗胃癌的有效率在20%左右。多西他赛属于紫杉烷类，治疗进展期胃癌还早于紫杉醇，1994—2002年已有7篇单药治疗报道282例，有效率为17.5%～24%，用法60～100mg／m2，每3～4周1次。日本报道用60mg／m2，每3～4周1次，RR 24%，在联合化疗中用量60～75mg／m2，每3周1次可行。含多西他赛最著名的试验为V325试验，该试验中与DCF（多西他赛：75mg／m2、第1天，DDP 75mg／m2，第1天，5‐FU750mg／m2、第1～5天，每3周重复）比较的对照组为CF方案（DDP100mg／m2、第1天，5‐FU1000mg／m2、第1～5天，每4周重复），445例患者随机分组，分别接受DCF或CF方案。结果显示，DCF组中位带瘤生存时间5.6个月，显著高于CF组的3.7个月，提示化疗方案中加入多西他赛可使疾病进展风险降低32.1%；DCF组的中位生存时间显著优于CF组（9.2个月vs8.6个月），死亡风险下降22.7%，DCF组ORR36.7%，而CF组仅25.4%，生存质量评价也有利于DCF组。DCF方案的不良反应较重，Ⅲ／Ⅳ度中性粒细胞减少发生率达82.3%，合并发热／感染者占30%，但临床应用G‐CSF预防可使之显著改善。CF方案为胃炎和肾毒性。基于此，美国FDA已于2006年3月批准多西他赛联合DDP／5‐FU用于晚期胃及胃食管交界处腺癌的一线化疗。但V325研究的阳性结果受到许多质疑，特别是DCF方案组有50%的患者由于化疗相关不良反应而非病变进展放弃化疗；更多的化疗周期被迫后延；更多患者需要下调剂量强度。这样一个高毒方案在生活质量方面的结果，可能与DCF组患者中位年龄仅55岁，较大量应用肾上腺皮质激素等原因有关。
 
（5）伊立替康：是一种S期依赖的喜树碱类化疗药物，特异性地抑制拓扑异构酶Ⅰ，阻止拓扑异构酶Ⅰ对断裂DNA链的修复，最终导致肿瘤细胞死亡。关于伊立替康治疗胃癌较著名的为V30613试验，试验组方案为IF方案（CPT 1180mg／m2＋LV500mg／m2＋5‐FU2000mg／m2，每周1次×6，7周重复），对照组为CF方案（DDP100mg／m2，化疗第1天，5‐FU1000mg／m2，化疗第1～5天，每4周重复为1个疗程），共入组333例晚期胃及胃食管交界处腺癌患者，IF组170例，CF组163例，两组中位疾病进展时间分别为5.0个月和4.2个月；而IF组中位生存时间9.0个月，与CF组8.7个月相当。Ⅲ／Ⅳ度中性粒细胞减少为IF组较少（25%vs52%），非血液学毒性除腹泻IF组多见（21.6%vs7.2%）以外，口腔黏膜炎（2.4%vs16.9%）、肾毒性（0.6%vs6.0%）等均以CF组发生率更高；IF组因药物不良反应停药者占9.6%，显著低于对照组的21.7%。综合评价疗效及毒性的治疗失败时间分析也证实了IF方案的优越性（4.0个月vs3.4个月，P＝0.02）。2006年，Lee等报道FOLFOXIRI（LV／5‐FU civ、IRI、OXA）治疗AGC45例，RR73.3%。中位疾病进展时间为8.9个月，估计中位生存时间达14个月，不良反应未比FOLFIRI严重。
 
根据国内外文献报道的进展期胃癌全身化疗的新药，其中的紫杉烷类不良反应较多，不宜选用；而氟尿嘧啶有心脏毒性，含氟尿嘧啶的化疗方案也不宜选用。药师建议可选择XELOX（奥沙利铂联合卡培他滨或替吉奥）方案或单用口服氟尿嘧啶类（卡培他滨或替吉奥），并注意在化疗期间密切监护患者的不良反应发生情况，尤其是心脏毒性。临床药师在此次治疗过程中，积极协助医师选择心脏毒性小且有效率高的化疗药物，并向医师和患者介绍减轻心脏毒性的措施，医师采纳了临床药师的建议，患者整个化疗期间依从性良好，未发生严重的药物不良反应。在此次药物治疗事件中，临床药师有如下体会：对于分期较晚且有高危因素的胃癌患者，根治术后尽早行辅助化疗可能会使其生存受益，但目前尚无标准的治疗方案；在选择化疗方案时，应根据患者情况做到个体化给药，既要保证治疗的有效性，又要重视安全性，避免发生因患者无法耐受不良反应而被迫停药或换药，从而导致化疗失败的情况。
 
 
 
（环球医学编辑：丁好奇）