主动脉瓣疾病包括主动脉瓣狭窄和主动脉瓣反流。既往，外科手术为主动脉瓣疾病的标准治疗手段。随着经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）的发明和推广，介入治疗也成为主动脉瓣疾病的一线治疗手段。本文回顾近年来主动脉瓣疾病介入治疗的进展，并对其未来发展趋势进行展望。
 
一、经皮主动脉瓣球囊扩张术渐渐没落…
 
相对于TAVR术，经皮主动脉瓣球囊扩张（PBAV）术历史较为悠久。1986年第一次报道了瓣膜球囊扩张在成年患者应用成功的病例[1]。随后几个单中心研究显示，PBAV可以使患者的血流动力学中度改善，缓解许多高危患者的症状[2-4]。然而，随后两项大型多中心研究显示，PBAV虽然可以缓解患者的症状，但是并发症发生率及再狭窄率较高，抵消了血流动力学的获益，最终导致与药物治疗比，PBAV并不能提高患者远期的生存率[5，6]。PBAV术从那时起慢慢地被冷落下来。随着TAVR的出现，PBAV的地位进一步下降。然而，PBAV并非没有用处，目前指南仍将PBAV术作为到外科手术或TAVR一个桥接治疗手段（Ⅱb类指征，证据水平：B级）[7]。特别是在我国，目前TAVR器械较贵，对于没有经济能力或者没有相关器械行TAVR且不能耐受外科手术患者，PBAV可作为一种治疗选择。Attisano研究显示，无技术能力行TAVR中心，与有技术能力行TAVR中心比，PBAV的安全性和有效性是类似的[8]。Broyd研究显示，PBAV效果主要和患者主动脉瓣钙化积分有关，钙化积分越高，扩张效果越差[9]。许多研究显示，对于婴儿、儿童先天性主动脉瓣狭窄（肺钙化性），PBAV效果较好，很少患者会再发狭窄[10]，可作为这些患者首选治疗手段。
 
二、经导管主动脉瓣置换术 从高危患者拓展至低危患者
 
TAVR被誉为继冠脉介入之后的心脏介入领域的又一次革命。其自从诞生以来，就备受关注。该技术的发展历程与既往的心脏介入技术不同：既往技术首先是在病情平稳的、可以外科手术的人群中开展，再逐渐向病情危重、不可以外科手术的人群中拓展，而该项技术首先在外科手术高风险、病情极危重的患者中开展，再逐渐向外科手术风险较低、病情较平稳的人群拓展。
 
TAVR进来进展包括如下：
 
1.低危人群的TAVR：基于PARTNER-2研究及SURTAVI研究的结果，目前欧美指南已将外科手术极高危、高危、中危患者列为TAVR的适应证[11，12]。而根据美国胸外科协会（STS）数据库大样本数据显示，80%左右外科主动脉瓣置换患者为低危患者（STS＜4分）[13]。因此，低危患者是TAVR数量最大的目标人群。美国心脏病学会科学年会（ACC 2019）公布了低危患者TAVR的重磅研究——PARTNER 3研究结果[14]。试验入选1000名患有严重主动脉瓣狭窄和低手术风险的患者，随机分配经股动脉TAVR（使用球囊扩张瓣膜SAPIEN 3）或外科手术（SAVR）。研究主要终点为1年时的死亡、脑卒中和再住院构成复合的终点。TAVR组和SAVR组基线主要指标无明显差异，平均年龄为（73.3±5.8）岁vs.（73.6±6.1）岁，平均胸外科医师协会风险（STS）评分为（1.9±0.7）% vs.（1.9±0.6）%，左心室射血分数（65.7±9.0）% vs.（66.2±8.6）%。1年时，TAVR的主要终点发生率低于SAVR组（8.5% vs.15.12%，P＜0.001），TAVR组死亡或致残性再脑卒中发生率低于SAVR组（1.0% vs.2.9%，P=0.03）。一些其他次要终点包括30天新发房颤、30天时脑卒中、生活质量评分等，TAVR组均优于SAVR组。起搏器植入率两者无明显差异（6.5% vs.4.0%，P=0.09）。总体上可以说，本试验中TAVR完胜SAVR。
 
ACC 2019还公布另外一项低危患者TAVR的随机对照临床试验Evolut Low Risk Trial [15]。试验入选1468名患有严重主动脉瓣狭窄和低手术风险的患者，随机分配经股动脉TAVR（使用自膨胀瓣膜Evolut R）或外科手术（SAVR）。研究主要终点为2年时的死亡或致残性脑卒中构成复合的终点。TAVR组和SAVR组基线主要指标无明显差异，平均年龄为（74.1±5.8）岁vs.（73.6±5.9）岁，平均胸外科医师协会风险（STS）评分为（1.9±0.7）% vs.（1.9±0.7）%，左心室射血分数（61.7±7.9）% vs.（61.9±7.7）%。研究公布时，TAVR组432例完成1年随访，72例完成2年随访，SAVR组352例完成1年随访，65例完成2年随访。两者中期随访时间为12.2个月。因此，ACC 2019公布的该研究中期结果，并非最终结果。结果显示，两组主要终点无明显差异（5.3% vs. 6.7%）。一些其他次要终点包括30天新发房颤、30天时脑卒中、30天死亡率等，TAVR组均优于SAVR组。起搏器植入率TAVR组高于SAVR组，两者无明显差异（17.4% vs. 6.1%，P=0.09）。该研究结果显示，在外科手术低危患者中，使用自膨胀瓣膜Evolut R行TAVR不略于SAVR。由于相当部分患者未完成随访，故研究未能体现TAVR的绝对优势。
 
以上的两项研究显示，在外科手术低危患者中，TAVR不劣于SAVR，甚至优于SAVR。应注意的是，这两个研究使用的是最新一代的瓣膜，我国目前临床实践中使用瓣膜的为老一代不可回收瓣膜。在试验中，一些非典型病例如二叶式主动脉瓣也被排除。最后，年龄因素也是限制TAVR在低危患者应用的因素。因此，我们不能简单把研究结果推广到目前我国临床实践中，盲目扩大在低危患者中广泛推广TAVR术。
 
2.二叶式主动脉瓣的TAVR：先天二叶式主动脉瓣（BAV）是常见的先天性心脏病，人群中发病率达1%。我国TAVR候选人群中BAV比例较高。各大中心经验显示，我国TAVR的完成的病例中，BAV占到将近一半。既往认为BAV不适合行TAVR，临床试验将BAV列为排除标准。即使最近2017年ESC瓣膜指南，也将BAV列为不适合TAVR的因素。BAV患者与经典的三叶式主动脉瓣狭窄患者相比，存在着以下一些不利于TAVI手术的因素：①人工瓣膜难以完全展开：相对于三叶式（TAV），从力学的角度看，BAV瓣膜球囊扩张时自体瓣膜不易完全撕开，导致球囊扩张效果不明显，并且瓣膜支架难以完全展开。术后瓣环常常呈椭圆形，长期可能影响瓣膜的功能。②容易移位：自体瓣膜不易完全撕开，人工瓣膜难以完全展开，其受到挤压力更大，导致瓣膜容易向下移位，导致瓣膜容易放置过深，瓣中瓣概率较高。③容易出现瓣周漏：BAV的瓣叶经常不对称、钙化重而不均匀等解剖学特点导致植入的瓣膜难以完全贴壁，容易导致瓣周漏。④常合并主动脉扩张、主动脉瘤，瓣膜支架的支撑点减少，且有发生主动脉夹层风险。由于二叶式主动脉瓣狭窄非常常见，国内医院在二叶式主动脉瓣的TAVR方面积累了丰富经验，在世界上处于领先地位，根据以上BAV提到的特点提出了高位释放、小一号瓣膜等策略。目前从各大医学中心经验看来，二叶式主动脉瓣和三叶式主动脉瓣TAVR效果并无太大差异[16-18]。因此，《经导管主动脉瓣置换术中国专家共识》将BAV主动脉瓣作为TAVR的相对适应证[19]。国际上，最近发表的最大的一项研究纳入了561例BAV患者，根据患者的基线特征匹配了相似特点的三叶式主动脉瓣（TAV）患者，研究表明BAV患者TAVR术后不良事件发生率高，包括瓣周漏发生率（10.4% vs. 6.8%，P=0.04）、主动脉损伤（1.6% vs. 0，P=0.004）、转外科手术发生率（2.0% vs. 0.2%，P=0.006）及第2个瓣膜植入率（4.8% vs. 1.5%，P=0.002）均较高[20]。但这些差异主要发生于老一代瓣膜器械中，使用新一代瓣膜（Sapien 3、Lotus、Evolut R），BAV各项指标均与TAV患者无显著差异。总体上，BAV组和TAV两组2年生存率无差异。另外一项对美国TVT数据库进行倾向性评分匹配研究，纳入2726例BAV、2726例TAV，两组基线无差异，其中STS评分（4.9分 vs. 5.1分，P=0.09）。BAV组转外科手术组概率略高于TAV组（0.9% vs. 0.4%，P=0.03），主动脉根部损伤风险也略高于TAV组（0.3% vs. 0，P=0.02），瓣中瓣的比率相当（0.4% vs. 0.2%，P=0.16）。两组1年死亡率（12.0% vs. 10.5%，P=0.31）和脑卒中发生率相当（3.4% vs. 3.1%，P=0.16）。1年时中度瓣周漏发生率无差异（3.0% vs. 2.5%），主动脉瓣平均压差及瓣口面积也无差异。该研究显示，在中高危人群中使用Sapien 3瓣膜行TAVR，BAV患者主动脉根部损伤、转外科手术概率高于TAV患者，但仍处于较低水平，BAV患者1年生存率和脑卒中发生率以及血流动力学方面和TAV者无差异。该研究为中高危人群BAV患者的TAVR提供了有力依据。
 
3.主动脉瓣反流的TAVR：TAVR最开始被用于治疗钙化性主动脉瓣狭窄，这是因为钙化性的瓣膜组织坚硬，可为瓣膜支架起到支撑固定作用。然而，随着经验的积累和一些特殊器械的发明，目前显示TAVR治疗主动脉瓣反流也是可行的。一项国际多中心大样本研究显示，新一代瓣膜治疗主动脉瓣反流具有较好的效果[22]。共有331名平均STS评分为（6.7±6.7）分的主动脉瓣反流患者接受了TAVR。早期（CoreValve）和新一代装置（Evolut R、J-valve、Lotus等）分别用于119名患者（36.0%）和212名患者（64.0%）。新一代装置组的STS评分较低[（6.2±6.7）分 vs.（7.6±6.7）分，P=0.08]，但早期装置组更常使用经股动脉入路（87.4% vs. 60.8%，P＜0.001）。与早期装置相比，新一代装置的成功率显著较高（81.1% vs. 61.3%，P＜0.001），这是因为第二瓣膜植入率较低（12.7% vs. 24.4%，P=0.007），术后≥中度主动脉瓣瓣周漏较低（4.2% vs. 18.8%，P＜0.001）。两组30天的主要终点无显著差异。1年随访时，全因死亡率和心血管死亡的累积率分别为24.1%和15.6%。另外一项美国STS/TVT数据库注册研究显示，使用目前商用的自膨胀瓣膜（n=81，CoreValve；n=149，Evolut R）对主动脉瓣反流患者行TAVR是可行的[23]。研究入选的是单纯性主动脉瓣反流或者混合性以主动脉瓣反流为主的主动脉瓣病变患者（主动脉瓣跨瓣压差≤20mmHg）。器械成功率为81.7%（CoreValve 72.2%，Evolut R 86.9%，P=0.0.01），30天全因死亡率为13.3%。所有患者在基线时均出现中度/重度主动脉瓣反流；30天时，9.1%患者持续出现中度AR和1.4%的重度主动脉瓣反流。Evolut R装置的残余中度/重度主动脉瓣反流相对于CoreValve瓣膜显著降低（19.1% vs. 6.3%，P=0.02）。尽管30天全因死亡率更高，但对于没有外科手术选择的主动脉瓣反流患者，使用自膨胀瓣膜TAVR是一种可行的选择。国产J-Valve瓣膜设计上有特殊锚定件，可以很好固定钙化主动脉瓣上，用于治疗主动脉反流，所以在其临床试验中，相当比例的患者是主动脉瓣反流。我国在主动脉瓣反流的TAVR方面积累了较多经验，处于世界先进地位，发表了一些有影响力的文章[24]，并在上市后完成大量的临床病例。
 
4.新型器械研发：第一代主动脉瓣主要包括CoreValve瓣膜和Sapien、SapienXT。CoreValve瓣膜由镍钛合金支架和猪心包瓣膜构成，为自膨胀的瓣膜。Sapien系列瓣膜由钴铬合金及牛心包瓣膜构成，为球囊扩张式的瓣膜。第一代瓣膜尺寸输送系统比较大，基本为18F或以上；没有防瓣周漏设计，瓣周漏发生概率比较高；不可回收、不可调整位置，一旦放置位置错误或者出现并发症，几乎无逆转可能。鉴于老一代瓣膜存在这些的缺点，其临床并发症及围术期死亡率仍较高。新一代瓣膜设计针对以上缺陷进行了不同方式的攻克。相对于第一代瓣膜，第二代瓣膜有改进。笔者将第二代介入性主动脉瓣定义为“具有防瓣周漏、可回收、小输送系统（＜18F）或者自动定位等两个以上特性的瓣膜”[25]。Sapien 3及Sapien 3 utra、Evolut R及Evolut R pro、Centera、ACCURATE neo、Direct Flow、Lotus瓣膜等为较成熟的二代瓣膜（表1），做了明显改进，已攻克了瓣周漏及不可回收的问题，输送系统尺寸进一步缩小，有些瓣膜具有自动定位的功能。目前较大样本临床试验证实，新一代的瓣膜并发症发生率明显下降，手术安全性明显提高[25]。另外，为了提高瓣膜寿命以及降低输送系统大小，组织工程瓣膜和干瓣目前被证明是可行的。
 
表1 国外新一代介入性主动脉瓣特性总结

三、TAVR应用日益广泛 瓣膜寿命和术式简化的重要性日益凸显
 
1.瓣膜耐久性问题：随着TAVR向低危和低龄化患者推广，瓣膜耐久性问题变得更加重要。在2019年EuroPCR会议公布两项目前随访时间最长关于瓣膜持久性研究，为TAVR瓣膜持久性提供了依据[26]。来自意大利的Luca Testa教授给我们分析了TAVR术后8年的随访结果，他们所使用的是CoreValve瓣膜，主要终点包括全因死亡率、血流动力学表现（包括瓣周漏）、EAPCI/ESC/EACTS根据血流动力学定义的结构性的瓣膜退化（SVD）。基线数据显示受试者很多都是高龄、多合并症、高外科手术风险的患者（n=990）。结果显示，有728名患者在随访期内去世，但对存活8年以上的患者，超声随访显示主动脉瓣平均压差和瓣周漏（PVL）的程度大部分维持在低水平。7.3%患者出现严重瓣膜衰败（定义为再次瓣膜干预手术、严重SVD、人工瓣膜相关死亡）。Sathananthan教授团队报道了一组10年随访数据，使用的是Edwards SAPIEN（89.5%）瓣膜与Cribier Edwards（10.5%）瓣膜。基线数据显示，受试者同样是高龄、多合并症、高外科手术风险。结果显示，在19名患者中，有76.5%没有发生中等以上的SVD。3名（17.7%）患者发生严重的SVD，1例进行再次TAVR，1例进行外科手术干预，1例出现严重主动脉瓣反流而未干预。从以上数据可以看出，在8～10年随访期内，大部分TAVR患者瓣膜维持在正常水平，但一小部分患者瓣膜功能出现障碍，该结果与外科生物瓣膜结果相当。
 
2.瓣膜血栓及抗凝：2015年TCT年会议上，有一项议题引人关注：接受生物主动脉瓣置换的患者，术后可能存在的亚临床瓣膜血栓形成及瓣叶活动减退。随后的《新英格兰医学杂志》上也发表了汇总3个这方面研究数据的集中分析结果[27]。其中，PORTICO-IDE研究发现，在55名TAVR患者中，22名（40%）患者出现瓣叶功能减退（瓣膜亚临床血栓形成）。而来自RESOLVE及SAVORY两项单注册研究的混合数据显示，新近置换主动脉瓣膜的132名患者中，共有17名（12.9%）患者出现瓣叶活动减退，其中15名为TAVR患者，2名为SAVR患者。抗凝治疗的患者，瓣叶活动减退发生率远低于双抗血小板者（PORTICO-IDE研究：55% vs. 0；两项注册研究：29% vs. 0）。四维CT影像随访结果显示，11例瓣叶减退者经抗凝后，瓣叶活动恢复正常；未抗凝10例者，只有1例瓣叶恢复正常。在PORTICO-IDE研究，瓣叶活动异常与脑卒中或者TIA相关性未达到统计学意义（2/22 vs. 0/33，P=0.16），但在两项注册研究中，瓣叶活动异常者脑卒中或TIA发生率更高（3/17 vs. 1/115，P=0.0007）。从那以后，TAVR瓣膜血栓及抗凝问题成为备受关注的问题。GALILEO研究是一项随机对照开放标签研究，患者被随机分为阿司匹林+氯吡格雷3个月之后阿司匹林单抗组，以及利伐沙班+阿司匹林3个月之后利伐沙班治疗组，2018年TCTMD已报道因发现利伐沙班后血栓事件、全因死亡率出血事件增高而被叫停。就TAVR术后抗凝问题，2017年美国指南指出，对于出血低危的TAVR患者可以考虑抗凝治疗，推荐等级为Ⅱb类[11]。2017 ESC指南显示，对于无需口服抗凝药的患者在TAVR术后3～6个月应进行DAPT治疗，之后可采用单个抗血小板治疗，推荐等级为Ⅱa类[12]。该指南还指出，对于特定的具有抗凝指征的患者（如TAVR术后合并房颤、有血栓栓塞风险等）需予以抗凝治疗。
 
3.极简式TAVR：传统的TAVR是在杂交手术室、全麻、食管超声、外科医师甚至体外循环备台的情况下实施，这样可以最大程度保障手术的安全性。随着技术的改进及经验的积累，TAVR已经变得越来越安全。一些学者认为，TAVR可以像经皮冠脉介入（PCI）那样方式实施，于是极简式（minimalist approach）TAVR的概念被提出。2014年，Babaliaros等首先提出极简式TAVR的概念[28]。手术是在传统的导管室下进行，采用局部麻醉加轻微的镇静（在手术医师的要求下，由护士给药而非麻醉师短暂的给予芬太尼+咪唑酮），由经胸心脏超声监测，通过股动脉入路，皮下穿刺，血管缝合器缝合，给予尿套而不是导尿管，无需外科医师在场备台或协助。这种手术方式把传统繁琐、复杂的TAVR手术方式大大简化，甚至无需专业的麻醉医师上台。3M TAVR研究[29]入选了13个中心411例患者，使用SAPIEN XT（58.2%）或SAPIEN 3（41.8%）瓣膜行极简式TAVR。中位数年龄为84岁（四分位间距：78～87岁），STS评分中位数为4.9%（四分位间距：3.3%～6.8%）。第二天出院的患者占80.1%，48小时内出院的患者占89.5%。30天内全因死亡率或脑卒中的复合发生率为2.9%（95%CI：1.7%～5.1%）。30天时的次要结局包括主要血管并发症2.4%（n=10）、再入院率9.2%（n=36）、心脏再入院率5.7%（n=22）、新的永久性起搏器5.7%（n=23）、轻度瓣膜旁反流3.8%（n=15）。该研究证实极简式TAVR是安全、可行的。
 
4.冠脉开口过低患者的TAVR：冠脉堵塞是TAVR严重的并发症，其很可能导致致命性后果，是目前手术死亡及患者筛选失败主要原因之一。因为冠脉开口过低（＜10mm）或者主动脉窦较小（＜30mm）等解剖因素而放弃TAVR手术的患者在目前临床实践中并不少见。一些器械如J-Valve或者JenaValve，因为具有锚定件，可以将自体瓣膜压向心室侧远离冠脉开口，故可以应用于冠脉低开口的患者[30]。此外，一种经导管瓣膜撕裂技术（BASILICA）被发明，通过经股动脉送入器械，将位于冠脉开口附近的自体瓣膜撕裂，以防止植入人工瓣膜时引起冠脉堵塞。该技术目前被证实是可行的[31]。
 
四、展望未来：像做PCI一样做TAVR…
 
TAVR作为主动脉瓣疾病治疗的革命性治疗手段，其未来发展趋势包括以下几个方面：①器械逐步改进，使得手术更加安全、有效、便利，具体包括输送系统更小、防瓣周漏设计、可回收可调整位置、自动定位、冠脉开口保护等功能，还包括新型瓣膜材料的研发，使得瓣膜寿命的延长；②随着器械改进和经验积累，适应证向非典型患者扩展，包括二叶式主动脉瓣、主动脉瓣反流、冠脉开口低的患者；③随着技术进步，人工瓣膜寿命延长，年轻患者也将变成TAVR适用人群；④临床试验逐渐完善，使得一些相关问题得到清晰解答，例如术后哪些患者需要抗凝？是否需要应用脑保护装置？无症状患者是否需要TAVR？中度狭窄合并心衰患者TAVR是否有益处？⑤随着器械性能提高以及经验积累，TAVR操作将变得越来越简便，极简式TAVR将成为大部分患者手术方式，将来许多情况下可以像做PCI一样做TAVR。
 
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