导语：目前国内已经上市的六种PD-1抑制剂，在主体架构相同的前提下，通过细节来一决高下，这其中药物结合表位最为关键。人民卫生出版社特别邀请到了北京清华长庚医院药学部主任毛乾泰教授，就“从化学结构透视各PD-1抑制剂有效性安全性异同”这一话题展开系列讨论。本期为第3篇内容——六种PD-1抑制剂因细节决高下 关键在药物结合表位。后续将推送第4篇内容，敬请关注优医迈公众号推文。

接下来就谈谈这些PD-1抑制剂的不同点在哪里。其实这六种PD-1抑制剂存在的主要差异，都在所谓的药物结合表位（CDR）。

CDR是一种抗体分子，主要由两个相同的重链跟两个完全相同的轻链组成。该抗体分子，N端部分氨基酸的序列变化比较大，称为可变区；C端是相对比较恒定的区域，称为恒定区。可变区跟恒定区的一个差异在于，可变区有三个氨基酸的序列和序列排列组合高度可变，这个高度变化的区域称之为高变区域。PD-1抑制剂的（高变区域）会跟抗原表位呈现出一个互补的空间区域，称为PD-1抑制剂的互补决定区，也是真正的CDR的位置。

帕博利珠单抗的结合区域跟PD-L1结合位点的重叠性，比纳武利尤单抗更高。其实这两个（药物）与PD-L1的结合部位是没有完全重叠的，纳武利尤单抗的结合位置主要是在N端，帕博利珠单抗则是在C端。这样的差异，造成（两种PD-1抑制剂）的疗效有不同。有学者提出，抗体疗效的差异就是由可变区（所决定）。

另外一个是特瑞普利单抗，它的结合位置是在C跟FG端。卡瑞利珠单抗和纳武利尤单抗的结合位置相似，替雷利珠单抗的结合位点和帕博利珠单抗相似。这样的差异，表明PD-1抑制剂的CDR结合位置不相同。

如前所述，整个PD-1抑制剂的主要架构是相同的，有区别的一点就在CDR结合部位的不同，造成六个PD-1抑制剂在临床疗效跟安全（性）上有不同的表现。

其实，就算CDR的位置是相同的，对整个药品的理化特性，还是可以通过一些手段来做适当的分析，无论是一级结构或是高级结构（2、3、4级），以及不同结构的理化特性。

当然我们还要考虑的就是临床。在研发的过程中，考虑到翻译后的修饰可能存在差异。这部分还是要通过一些比对试验，来了解其中的差异性。