77岁男性，处理霉变的玉米后出现咳嗽，咳少量白色稀薄痰，随后咳嗽、咳痰加重，逐渐出现活动后喘憋、气短，就诊多家医院，误诊多次后，经历一番波折最终确诊为细支气管肺泡癌。
 
 
【病情介绍】
 
患者男性，77岁，因“咳嗽、咳痰3个月，呼吸困难2个月”于2011年5月23日入院。
 
2011年2月中旬，患者处理霉变的玉米后出现咳嗽，咳少量白色稀薄痰，无胸闷，自觉发热（未测体温），自服阿奇霉素治疗。2011年3月咳嗽、咳痰加重，逐渐出现活动后喘憋、气短，活动耐力明显减低，步行约500m或上至2楼即感气短、乏力明显。2011年3月16日就诊于当地县医院，血常规未见异常，胸部CT示：两肺透亮度减低，可见散在弥漫性点状渗出影，诊断考虑为“粟粒型肺结核”，按县疾病预防控制中心建议，给予利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合抗结核治疗1个月余，临床症状无明显好转。2011年5月5日就诊于当地市人民医院，支气管镜检查未见异常，痰培养未发现有意义菌、痰检未找到抗酸杆菌，PPD试验（+）、TB-dot、TB-check、TB-ab均阳性，肺泡灌洗液细胞学检查见较多柱状上皮细胞及一些淋巴细胞为主的炎性细胞，未找到肿瘤细胞。心电图及超声心动图未见异常。复查胸部CT较前无好转。停用抗结核药物，给予左氧氟沙星联合头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗2周，并间断应用地塞米松（剂量不详）等治疗，咳嗽、呼吸困难进行性加重，活动耐力进一步减低，日常起居既有气短、憋喘感。2011年5月23日入住我院治疗。患者系农民，平素能从事一般性农活，自觉体健，无慢性肺病及心脏疾病的相关症状。吸烟50年，10支/天。
 
入院查体：
 
浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音低，未闻及干湿啰音。自带胸部CT示（2011年5月5日）：双肺弥漫性磨玻璃样变，其间可见粟粒样结节，右肺上叶可见大片实变影。
 
辅助检查：
 
血气分析（FiO₂ 21%）：pH 7.44，PaO₂ 68mmHg，PaCO₂ 34mmHg，BE-0.4mmol/L，HCO₃^-23.8mmol/L。血常规：嗜酸性粒细胞百分比5.7%，绝对计数0.46×10⁹/L。肝肾功能、心肌酶未见异常。IgA、IgG、IgM、IgE正常。类风湿因子、抗核抗体谱未见异常。真菌G试验、GM试验阴性，病毒系列检测（ASV-IgM、Rub-IgM、CMV-IgM、EB-IgM）阴性，肿瘤标志物检测（CEA、AFP、CYIFRA211、NSE、CA199、CA153、CA125、CA724）阴性。
 
肺功能检查：轻度限制性肺通气功能障碍（FVC 2.32L，占预计值66.7%）、肺总量降低（4.52L，占预计值69.6%）、肺弥散功能中度减退（TLCOSB占预计值43.1%）。
 
支气管镜：各级支气管通畅，可见少许分泌物，以左肺上叶为著。肺泡灌洗液外观清亮，有核细胞数30×10³/L，因数量较少未行分类。肺泡灌洗液细菌、真菌培养阴性，肺孢子菌阴性，抗酸杆菌阴性，未见肿瘤细胞。
 
肺泡灌洗液流式细胞学检测：淋巴细胞占有核细胞比例偏低（11.69%），B淋巴细胞占有核细胞比例偏低，T淋巴细胞比例偏高，CD4/CD8 T淋巴细胞比例倒置，即CD4占淋巴细胞比例正常（35.22%），CD8占淋巴细胞比例升高（59.71%）。
 
分别于右肺上叶、下叶基底段和左肺下叶基底段行经支气管镜肺活组织检查（TBLB），病理结果回报（图1）：镜下见少许黏膜被覆纤毛柱状上皮，间质纤维结缔组织增生伴玻璃样变，淋巴细胞浸润，肺泡腔内可见组织细胞。

 
图1 支气管镜下于右肺上叶、下叶基底段和左肺下叶基底段取活检。病理回报：镜下见少许黏膜被覆纤毛柱状上皮，间质纤维结缔组织增生伴玻璃样变，淋巴细胞浸润
 
因患者痰液较浓，入院后先给予患者哌拉西林/他唑巴坦、莫西沙星抗感染治疗1周，咳嗽、咳痰、呼吸困难未见改善。后科室讨论，根据患者有霉变谷物接触史，肺部影像学呈双肺弥漫性磨玻璃样改变，外院抗感染、抗结核治疗无效，外周血嗜酸性粒细胞增多，我院细菌、真菌、结核、肺孢子菌等多种病原学检查阴性，无肺癌的直接证据，肺功能提示限制性通气功能障碍并有弥散功能减退，特别是肺泡灌洗液的细胞分析和TBLB的病理学检查，诊断考虑为“外源性过敏性肺泡炎”，调整治疗方向，在哌拉西林舒巴坦抗感染基础上，给予甲泼尼龙琥珀酸钠40mg，1次/日，静脉滴注。10天后，患者咳嗽、咳痰、呼吸困难明显好转，活动耐量较前明显增加，在院内步行距离3km以上未出现气短、乏力症状。复查血气分析（FiO₂ 21%）：pH 7.44，PaO₂ 74mmHg，PaCO₂ 36mmHg。
 
2011年6月12日，患者自觉完全康复，要求出院。但动态观察患者的胸部影像学资料（2011年6月7日），肺内病变无明显改善。为慎重起见，决定对右肺上叶实变区域再次进行活检。超声探查可见低回声占位，形态欠规则，边界欠清，CDV可见较丰富的血流信号。随即进行超声引导下经皮穿刺活检，并与病理科医师主动交流，详细告知发病情况、临床特征、诊疗过程和对目前诊断的疑虑，最后病理结果回报（图2）：细支气管肺泡癌（分泌型），免疫组化结果：CK20（-），CK7（+），TTF-1（+）。进一步基因检测：EGFR第19外显子发现缺失突变，缺失序列De12239-2250，TTAAGAGAAGCA，第751号密码子发现AAC>ACC突变（天门冬酰胺>苏氨酸），提示受检者用抗EGFRTKI类靶向治疗药物（厄洛替尼/吉非替尼）等可能有积极的相关疗效。

 
图2 超声引导下行右肺上叶实性占位穿刺活检，病理回报：肺泡癌
 
最后诊断：
 
细支气管肺泡癌（分泌型）
 
治疗和转归：
 
与患者家属沟通后，选择吉非替尼治疗（250mg，1次/日），现已服用2个月余，患者咳嗽、咳痰及呼吸困难较前改善，体力恢复正常，可从事既往的农业劳作。复查胸部CT（2011年7月14日，图3）肺部实性病变范围较前略缩小，现仍在随访中。

 
图3 患者口服吉非替尼后，复查胸部CT示：病灶较前吸收、缩小
 
【讨论】
 
目前认为外源性过敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis，EAA）的发病机制主要是Ⅲ型及Ⅳ型超敏反应。为免疫复合物介导的炎症反应产生急性肺损伤，随着病程的进展，T细胞介导的变态反应占主导地位，导致慢性炎症、肉芽肿形成及肺间质纤维化。根据初始临床表现和病程分为急性、亚急性和慢性。急性EAA表现为接触抗原后4～8小时发热、寒战、咳嗽、呼吸困难、全身怠倦，通常脱离抗原后24～72小时症状可缓解，常反复发作。亚急性EAA起病较为隐匿，症状相对较轻，但病程较长（数周至数月），有逐渐加重的咳嗽和呼吸困难，也可有间歇性急性症状的发作。慢性EAA可能是急性或亚急性反复发病造成的。
 
由于EAA的临床表现无特异性，影像学征象和肺功能异常与其他弥漫性间质性肺病相似，尚无某一项临床特点和实验室检查可作为诊断EAA的金标准。目前多以患者有无接触史；影像学为两肺弥漫性毛玻璃影、小结节影及后期的纤维化改变；肺功能为弥散功能障碍和限制性通气功能障碍；肺泡灌洗液中淋巴细胞比例增高、CD4/CD8比值倒置；TBLB病理检查为淋巴细胞浸润为主的肺泡和肺间质炎症；血清特异性沉淀抗体阳性等作出诊断的依据。
 
该患者起病隐匿，症状不典型，咳嗽、咳痰等呼吸道症状发生在明确接触史后，并逐渐加重，发病约1个月后行胸部CT检查表现为双肺散在的点状渗出影。肺泡灌洗液细胞学以淋巴细胞浸润为主。给予抗结核及抗感染等治疗，效果欠佳。发病约3个月后就诊于我院，TBLB显示纤维结缔组织增生，淋巴细胞浸润。故诊断为“亚急性过敏性肺泡炎”。予糖皮质激素治疗，患者咳嗽、咳痰及呼吸困难较前明显改善，考虑治疗有效。但复查影像学提示患者肺部渗出较前增多、融合，为避免遗漏其他诊断，再次行经皮肺活检，病理证实为肺泡癌。
 
2004年世界卫生组织（WHO）定义强调细支气管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC）是肺腺癌中的一个亚型，肿瘤细胞沿原有肺泡结构生长（鳞片状生长），而没有基质、血管或胸膜侵犯。起源于细支气管和肺泡。电镜观察细支气管肺泡癌主要发生于支气管的Clara细胞、Ⅱ型肺泡细胞及黏液细胞，其生长方式是沿着细胞间隔肺泡壁生长，而不破坏肺泡结构，并且多发病灶，除淋巴及血行转移外，主要通过肺泡孔（Khon孔）直接在气道内播散，呈实变或炎性改变。组织学分为三型：非黏液型，占60%～70%；黏液型，占20%～25%，属于低级别BAC；混合型，占12%～14%。
 
尽管WHO将其归为腺癌的一个亚型，但与其他非小细胞肺癌（NSCLC）亚型相比，BAC有独特的生物学特性及组织病理学特点。但临床症状及影像学上却并无显著不同之处，呈现多样性，且是肺癌中误诊率相对较高的一种亚型。另外，其发病隐匿，病程长，症状轻重不一，病程长。陈愉等人总结了我国近20年来，141篇文献2166例BAC，其中84篇1597例BAC患者对症状进行详细描述，主要为咳嗽（72.01%），其次为呼吸困难（35.82%）、咳痰（29.2%）、咯血（29.3%）、胸痛（23.7%）和发热（17.35%），少数患者伴肺外表现或无任何症状。因其病理基础示肺泡内充满了恶性细胞和黏液时，会造成通气血流比例失调，肺内分流增加，因此导致低氧血症，故临床上应注意进行性呼吸困难症状。
 
影像表现从大体形态可分：①孤立结节型，占43%，结节发生于肺外周或胸膜下，有胸膜凹陷征、结节内可见空泡征或空气支气管征、结节分叶并可见星忙状毛刺征象，部分病灶生长极缓慢，预后较好，术后3年以上生存率60%；②叶段实变型占30%，类似于小叶型或节段型肺炎，表现为单发或多发大小不等斑片状影，以中下肺为主，实变的肺叶段密度不均匀，若同时伴有腺泡结节样影，则应高度怀疑本病；③弥漫型27%，弥漫型类似于粟粒型肺结核，侵及多肺或双侧肺野，密度中等，分布均匀，疏松，易趋于融合，结节虽然较小，但仔细观察对比结节多为大小不等、结节之间有网状阴影，病灶分布以双肺中下野及内带较多，双肺上叶特别是肺尖较少。后两型预后差。少数病例影像表现为双肺弥漫性间质性病变，病理为癌细胞沿着肺泡壁和间质匍匐性生长，不导致终末气腔的实变，诊断相对困难。
 
全面动态观察分析病情的发展变化过程是肺泡癌与肺结核、肺炎等疾病相鉴别的关键：该病发病隐匿，早期常无典型症状，导致初发病时症状轻微而肺部病灶多且广泛，给予抗结核、抗感染治疗无效。动态监测高分辨率CT（HRCT），可能会有如下表现：肺部病灶逐渐增多、大片融合、病灶活动，一般不出现空洞、脓肿、积液等征象。反复痰细菌学检查阴性，且无发热等全身中毒症状。咳嗽不增多，无黄痰。肺部湿啰音、痰鸣音缺乏，血白细胞计数及中性粒细胞分类正常。如出现以上情况应高度怀疑肺泡癌的可能，由于肺泡癌患者的临床表现多样，可合并肺炎、间质纤维化等，激素等治疗后可有一定程度的改善，此时不能满足于一时治疗结果，应详细询问病史，并结合检验结果仔细分析，尽快行病理学检查，以免漏诊及误诊。
 
近年来，新型靶向药物表皮生长因子受体-酪氨酸抑制剂（EGFR-TKI）的问世为晚期BAC的治疗提供了新的方向。有学者认为EGFRTKI可作为晚期BAC患者的一线单药方案，也可作为已经接受含铂方案化疗患者的二线或三线治疗方案。该患者最终选择吉非替尼治疗，近期效果尚好，长期疗效仍在随访中。
 
（中国人民解放军307医院　郑敬　牛文凯　苑鑫）
 
【析评】
 
弥漫性肺病是一组以双肺广泛、多发性病变为主要特征的异质性疾病，由于病因庞杂、鉴别诊断具有较大的难度，是呼吸内科医师面临的挑战之一。
 
纵观该患者的诊治，大致将其分为肺结核、外源性过敏性肺泡炎、肺泡癌三个阶段，反映出经治医师对患者疾病本质的认识过程，也是一个由表及里、去伪存真的探索过程。第一个就诊医院的诊疗团队，初步诊断为“肺结核”，但忽视了患者霉变谷物接触后发病、缺乏肺结核的主要症状、影像学不具备肺结核的典型表现等不支持“肺结核”诊断的相关信息，其主要依据PPD试验（+）、TB-dot、TB-check、TB-ab均阳性并不是肺结核诊断的金标准。307医院考虑的第一个诊断是“外源性过敏性肺泡炎”。结合发病情况、临床表现、影像学特征似有一定的依据，按照这一思路，诊疗团队进行了大量的鉴别诊断，基本排除了细菌、结核、真菌、肺孢子菌、病毒等感染性因素，根据接触史、肺部影像学、肺功能、肺泡灌洗液中细胞成分分析、肺活检等发现，进一步明确了“外源性过敏性肺泡炎”的诊断，给予糖皮质激素治疗后患者呼吸困难明显改善。但分析相关的实验室检查信息，依然存在与“外源性过敏性肺泡炎”相悖之处。如在第二次的肺泡灌洗液中尽管CD8占淋巴细胞比例升高（59.71%），升高符合外源性过敏性肺泡炎，但淋巴细胞占有核细胞比例偏低（11.69%）与多数报道不符，此外该患者弥漫性磨玻璃样改变与微小结节影符合外源性过敏性肺泡炎，但融合实变又值得怀疑。带着这些疑问，诊疗团队与病理科医师进行了认真的沟通与探讨，进行了第二次肺活检，最终明确“肺泡癌”的诊断。但该患者“外源性过敏性肺泡炎”之诊断能否成立仍值得商榷，有待读者给出自己的判断与评价。
 
通过该病例的分析，以下几点值得借鉴：
 
1.内科医师要有极高的资料分析素质：
 
他们要运用自己的知识、技能和技巧，去收集、综合、解释来自患者和实验室的各种信息，而且要不断地询问自己“我的诊断对吗？如何解释与诊断相悖之处？”。正是这种不断的询问，才决定了最后一次肺活检，获得了肺泡癌的最终诊断并给予了病因靶向性治疗。
 
2.疾病的确定性诊断一定要把握金标准：
 
以肺结核为例，其诊断金标准是痰涂片或（和）痰培养阳性、或病理学上发现结核结节，并具相应的临床和X线表现。同样，外源性过敏性肺泡炎诊断要点主要包括：有吸入有机粉尘的病史，发热、咳嗽、呼吸困难，两肺底部可闻及捻发音，胸部X线呈磨玻璃样及细微颗粒状阴影、弥漫性网状或小结节影，以弥散功能障碍为主并限制性通气功能障碍，血清沉淀反应阳性，BALF中淋巴细胞明显增高，CD4/CD8<1。按照这些诊断标准，该患者诊断为“肺结核”或“外源性过敏性肺泡炎”均有一些不完善之处，需要进一步的鉴别诊断。
 
3.密切临床与病理医师的联系是提高诊疗水平的必由之路：
 
毋庸置疑，随着疾病谱的变化，非感染性肺部疾病日益增多，许多疾病需要依赖组织病理学检查才能明确诊断并给予针对性治疗。习惯上临床医师多是等候病理学技师的诊断，以指导自己进一步的诊治，但必须承认，临床医师提供的临床资料有时对正确的病理诊断必不可少，并且可能为病理诊断提供有益的线索。因此，加强临床医师和病理医师的主动交流势在必行。
 
（中国人民解放军火箭军总医院　王英）
 
【参考文献】
 
1.Bourke SJ，Dalphin JC，Boyd G，et a1.Hypersensitivity Pneumonitis：current concepts. Eur Respir J，2001，18：81-92.
2.Matar LD，McAdams HP，Spom TA.Hypersensitivity pneumoniti. AJR Am J Roentgenol，2000，174：1061-1066.
3.李监，孙丽萍，张德厚.外源性过敏性肺泡炎一例报告并文献复习.中国呼吸与危重监护杂志，2007，6（2）：137-138.
4.Colby TV，Noguchi M，Henschke C，et al. Adenocarcinoma. In：Travis WD BrambillaE，Muller-Hermelink HK et al eds. World Health Organization classification of tumours.Pathology & genetics of tumours of the lung，pleurathymus and heart. Lyon：LARC Press，2004，39-40.
5.陈琼荣，杨小玲.细支气管肺泡癌临床病理研究进展.中国肺癌杂志，2007，10（4）：345-346.
6.陈愉，李洁，李澎等.误诊为隐源性机化性肺炎的细支气管肺泡癌1例报告并文献复习.中国实用内科杂志，2010，30（5）：471-472.
7.吕剑，陈巨坤，王宏，等.细支气管肺泡癌的薄层CT诊断（附65例报告）. 中国医学影像技术，2008，14（1）：46-48.
8.严洪珍.肺部阴影学诊断/蔡柏蔷，李龙芸.协和呼吸病学（上册）.第2版.北京：中国协和医科大学出版社，2011：231-283.
9.Jackman DM，Chirieac LR，Janne PA. Bronchioloalveolar carcinoma：a review of the epidemiology pathology and treatment. Semin Respir Crit Care Med，2005，26（3）：342-352.
 
 
（环球医学编辑：常路）