哪些晚期NSCLC患者免疫治疗效果好?C反应蛋白或是晴雨表
2020-11-20
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近年来,免疫检查点抑制剂(ICI)的出现,书写了无数的抗癌神话。然而,并不是每一个癌症患者都能从ICI中获得生存获益,且有部分患者治疗一段之后会耐药。如何让ICI实现精准治疗,目前仍是一大挑战。2020年8月,发表在《Cancers (Basel)》的一项研究显示,与我们是老相识的C反应蛋白,或是晚期NSCLC患者ICI治疗效果好坏的晴雨表。

 

ICI大放异彩的背后 如何实现精准治疗仍是挑战

 

目前,抗PD-(L)1药物,无论是单药还是与基于铂的化疗联合,都是驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的主要手段。与单纯化疗相比,这些新药物明显的优势,不仅改善了应答率,延长了生存期,还获得了更高的持久应答率,副作用也更少。

 

不幸的是,部分接受ICI治疗的NSCLC患者初次无应答,还有一部分患者治疗一段时间后会出现耐药。因此,迫切需要一种新的现成的和可重复的预测性生物标志物,以改善患者的选择,最大限度提高治疗效果,最大限度减少治疗副作用,避免不必要的ICI治疗费用。

 

到目前为止,在随机III期试验中,通过免疫组化检测癌细胞PD-L1表达和新一代测序(NGS)评估肿瘤突变负荷,是仅有的ICI反应预测指标,但后者缺乏标准化。

 

老相识CRP或能监测治疗反应和预测疾病进展?

 

在包括晚期NSCLC在内的各类癌症中,作为全身炎症和免疫激活标志的CRP基线水平升高,与化疗反应不佳和疾病结局不良相关。研究人员猜测,在NSCLC中,CRP升高可能是免疫治疗结局不佳和疾病进展的潜在标记物。肿瘤微环境中的肿瘤相关炎症通过促进细胞增殖、血管生成和癌细胞迁移,促进癌症进展。除了局部炎症反应外,癌细胞还介导了由各种亚型免疫细胞、细胞因子和急性期蛋白协调参与的全身炎症反应。

 

在临床中,癌症引起全身炎症通常是癌症进展的标志,并被认为是导致各种癌症相关并发症的原因,如恶病质、发热和疲劳。CRP为一种肝源性急性期蛋白,已被证明可反映这一过程。此外,已经证实CRP反映的全身炎症与CD4+T细胞水平低下相关,而CD4+T细胞在ICI介导的抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。

 

重要的是,最近的研究提示,治疗前CRP水平可能是晚期NSCLC免疫治疗一个有价值的预后标志物。然而,这些研究要么受限于样本量非常小,要么缺乏外部验证。此外,癌症是一种高度动态的疾病,个体患者的病程受到各种外部和内部因素的强烈影响,包括治疗干预、癌症进化和抗肿瘤治疗的获得性耐药机制。

 

研究人员假设,在抗PD-(L)1治疗期间纵向测量CRP,可能比治疗开始前一次测量CRP水平提供更多预测进展风险的信息。最近的生物统计学创新提出了所谓的纵向和时间-事件数据的联合模型,非常适合量化生物标志物轨迹与临床结局之间的联系。

 

双中心研究再证实:CRP预测免疫治疗应答简单有效

 

为此,发表在《Cancers (Basel)》的该项研究,对接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的晚期NSCLC患者治疗前的CRP水平及其纵向轨迹进行了全面研究,以考察是否可以作为治疗反应和疾病结局的标志物。

 

这项回顾性双中心研究,在发现队列(n=90)中评估了基线CRP水平与抗PD-(L)1治疗结局之间的关系,并在一个外部验证队列(n=101)中进行了验证,同时在发现队列中探索抗PD-(L)1治疗期间CRP的纵向演变,以及CRP动态变化对治疗反应和疾病结局的潜在影响。联合模型用于评估CRP纵向轨迹与进展风险的相关性。主要治疗结局为无进展生存(PFS)和总生存(OS),次要结局是客观缓解率(ORR)。

 

结果显示,在发现队列中,治疗前CRP水平升高是PFS恶化(基线CRP每加倍的HR=1.37,95%置信区间[CI]:1.16~1.63,p<0.0001)、OS恶化(基线CRP每加倍的HR=1.42,95%CI:1.18~1.71,p<0.0001)以及ORR更低(基线CRP每加倍的比值比[OR]=0.68,95% CI:0.51~0.92,p=0.013)的独立预测因子。

 

在验证队列中,治疗前CRP可以作为PFS和OS的预测因子,但不能作为ORR的预测因子。

 

在抗PD-(L)1治疗期间,CRP有升高轨迹(CRP每增加10 mg/L,调整HR=1.22,95% CI:1.15~1.30,p<0.0001)、C反应蛋白随时间快速增加(CRP水平快速增加10 mg/L/月,HR=13.26,95% CI:1.14~154.54,p=0.039)是进展风险升高的强有力的预测因子。

 

而CRP早期下降与PFS风险降低显著相关(HR=0.91,95% CI:0.83~0.99,p=0.036)。

 

总之,该研究表明,CRP或能作为评估晚期非NSCLC患者抗PD-(L)1治疗效果的一种简单的非侵袭性生物标志物,未来应在前瞻性研究中进一步探索。

 

ICI精准治疗晚期NSCLC 又多了一个好帮手

 

本研究发现,治疗前CRP水平升高与疾病预后不良相关,使其成为主要风险分层有用的预后预测指标。

 

另一方面,在抗PD(L)-1治疗期间,CRP的纵向轨迹为预测进展风险和治疗反应提供了重要信息。随着时间的推移,CRP升高和快速升高是进展风险升高的有力指标,而CRP的早期下降与治疗反应更好有关。联合模型分析方法,则为个体化预测风险提供了一种强有力的统计工具。

 

总之,CRP或将成为ICI精准打击晚期NSCLC的好帮手。

 

(选题审校:闫盈盈  编辑:余霞霞)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

 



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参考资料

Cancers (Basel). 2020 Aug 17;12(8):2319.

C-Reactive Protein (CRP) Levels in Immune Checkpoint Inhibitor Response and Progression in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer:A Bi-Center Study

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32824580/

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