心血管疾病，特别是急性冠脉综合征（ACS）是全球致死及致病的重要原因之一[1]。
 
21世纪初，随着对ACS发病机制的深入了解以及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的蓬勃发展，以CURE、CREDO等关键性随机对照临床研究（RCT）为肇始[2, 3]，冠心病抗血小板治疗似乎一直朝着“更多、更强、更长”的目标飞奔：高危患者应用三联，甚至四联的多靶点抗栓策略并非少见；高负荷量/高维持量氯吡格雷以及常规应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）进一步降低了PCI围术期血栓事件的风险；其后，出于对第一代药物洗脱支架（DES）术后迟发血栓的担忧，超过12个月的超长时程双联抗血小板治疗（DAPT）成为研究的热点；再往后，普拉格雷、替格瑞洛等新型P2Y12抑制剂的出现又让我们为有了对抗血栓事件的更强大的利器而雀跃。但近年来，事情似乎出现了反转，通过GPI跌落神坛、短程DAPT写入指南、曾经奉为圭臬的“阿司匹林信仰”饱受质疑等一系列事件，“降阶”治疗在不经意间已经成为冠心病抗血小板治疗研究领域新的热点。所谓“降阶”，顾名思义就是指治疗强度由强到弱的转换，ACS早期强化抗血小板治疗一段时程后，随着血栓风险的降低，适时、适度地降低抗血小板治疗强度，以降低出血和其他药物不良反应发生率。笔者应邀出席2017年欧洲心脏病大会高端论坛时，总结了冠心病抗血小板治疗领域“降阶治疗”的四种主要形式（早期P2Y12受体抑制剂单药治疗、减少P2Y12受体抑制剂剂量、减少双联抗血小板治疗的用药时间、将强效P2Y12抑制剂换为氯吡格雷），本文以该四种“降阶”治疗方式为线索，对相关文献进行综述回顾，希望能够为临床优化ACS患者抗血小板治疗提供一些参考。
 
“降阶治疗”的背景和定义：探索“降阶治疗”策略有多种原因。首先，严重出血事件与死亡率增加相关，因此需要适当控制抗血小板治疗的强度以减少出血的发生，而随着ACS病情的演变，出血事件的风险逐渐增加而缺血风险下降是需要“降阶治疗”最重要的原因。其次，对于使用普拉格雷的低体重和老年患者剂量要求的不明确，替格瑞洛要求的每天两次给药，以及后者呼吸困难等副作用限制了这些新型抑制剂的广泛和长期使用[4]。第三，与氯吡格雷相比，使用替格瑞洛和普拉格雷引起的药物花费相对较多，这也会影响患者的依从性。简而言之，如果发生较多的药物相关不良反应、出血风险或需要同时口服抗凝药或者必须减少药物开支的问题时，就需要考虑“降阶治疗”。
 
“降阶治疗”包括任何对ACS患者抗血小板治疗强度的减少的治疗方法，旨在与ACS早期不稳定斑块破裂导致的高血栓风险、而随后血栓风险逐渐下降、不稳定斑块趋于愈合的病理生理演变状态相吻合，进行适当、合理及个体化的抗栓治疗，比如换用相对弱效的P2Y12受体抑制剂、减少其剂量、缩短DAPT用药时间或早期（ACS后3个月）改用P2Y12受体抑制剂单药治疗、减少抗血小板药物联合使用的种类等，以下针对降阶的种类分别予以介绍。
 
一、早期P2Y12受体抑制剂单药治疗
 
当前国内外相关指南推荐植入DES的ACS患者应当接受阿司匹林联合强效P2Y12抑制剂的DAPT至少12个月，且由DAPT向单一抗血小板治疗转换时均建议停用P2Y12抑制剂，保留阿司匹林长期服用，除非存在阿司匹林不耐受或禁忌证。但近年来，阿司匹林的经典地位受到了挑战。为了减少DAPT在保留适宜抗栓效力前提下的出血风险，短期DAPT后降阶为应用P2Y12抑制剂单药治疗是否可以替代长期DAPT是正在探索的热点问题之一。GLOBAL LEADERS、TWILIGHT、EA OUTCOME等一系列大样本、多中心RCT均将目光聚焦至早期停用阿司匹林而保留P2Y12抑制剂单药治疗的新策略，其原理主要考虑到胃肠道出血占DAPT过程中全部出血的近一半，而阿司匹林是导致胃肠出血的“罪魁祸首”，因此，停用阿司匹林而保留P2Y12抑制剂有望在保持抗栓疗效的基础上减少出血风险。
 
STOPDAPT-2和SMART-CHOICE研究为相对缺血低危患者提供了PCI术后长期单用P2Y12抑制剂可行且有获益的证据[5, 6]。STOPDAPT-2是一项日本学者开展的前瞻性多中心、开放标签、随机对照、非劣效研究，旨在评估PCI患者接受氯吡格雷单药长期应用的疗效与安全性[5]。研究纳入2974例PCI患者，其中60%以上为稳定性冠心病患者，缺血及出血风险均相对低危。随机分组后，试验组给予DAPT治疗1个月后转为氯吡格雷单药治疗，对照组给予标准DAPT治疗12个月。主要终点是12个月时心血管死亡、心肌梗死、卒中、明确的支架血栓或TIMI大出血/小出血的复合终点。结果显示，12个月时，试验组患者的主要终点事件发生率较对照组显著更低（2.4% vs. 3.7%，P非劣效性＜0.001，P优效性=0.04）。试验组在缺血事件终点方面与对照组无显著差异（2.0% vs. 2.5%，P非劣效性=0.005，P优效性=0.34），但出血事件显著改善（0.4% vs. 1.5%，P优效性=0.004）。SMART-CHOICE是另一项非劣效研究，由韩国学者开展，研究纳入2993例植入DES的冠心病患者[6]。与STOPDAPT-2研究不同的是，该研究试验组在DAPT治疗3个月后才转为单药P2Y12受体抑制剂，其中单药治疗组和DAPT组使用氯吡格雷的患者分别占76.9%和77.6%。结果显示，虽然患者使用的新型DES类型有多种，在DAPT 3个月后，应用P2Y12受体抑制剂单药均可实现与长期持续DAPT相当的抗缺血事件疗效，并较长期持续DAPT显著降低出血风险。结果中，两组患者的主要心脑血管不良事件（全因死亡、心肌梗死、卒中的复合终点）均不足3%，提示该研究所纳入的患者也相对低危。两项研究结果提示，对PCI尤其是稳定性冠心病患者，使用DAPT进行短期治疗后单用氯吡格雷，与传统标准DAPT方案的长期使用相比，不增加缺血风险，同时显著降低出血风险。
 
老年患者往往合并有多种并发疾病，有更高的缺血和出血风险，GLOBAL-LEADER老年亚组分析显示，与对照组相比，试验组拥有更低的主要终点事件发生率，尤其在全因死亡、POCE、明确的支架血栓以及明确/可能的支架血栓风险方面[7]。然而，这一获益可能是以BARC3/5出血事件增加为代价的。GLASSY研究是GLOBAL LEADERS的子研究，研究对象由GLOBAL LEADERS前20位中心招募的患者组成，占GLOBAL LEADERS总人数的47.5%，全部进行了独立终点事件判定，目的是对GLOBAL LEADERS研究中已报告及潜在的未报告的终点事件进行独立判定[8]。分组及治疗策略与GLOBAL LEADERS保持一致。随访2年时，试验组与对照组在主要疗效终点（CEC判定的全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或紧急TVR的复合终点）发生率分别为7.1% vs. 8.4%，（P非劣效性＜0.001），BARC 3/5出血事件发生率为2.5% vs. 2.5%（P=0.99），无显著差异。进一步分析发现，2年时试验组在紧急TVR方面表现出了显著优势。界标分析显示，1年后试验组患者在降低明确的支架血栓方面表现出了显著优势，在降低心肌梗死方面表现出了有更多获益的趋势。以上数据表明，替格瑞洛联合阿司匹林治疗1个月后单用替格瑞洛治疗23个月，与DAPT治疗12个月后单用阿司匹林12个月的治疗方案相比，并未增加缺血事件风险，且1年后在减少心肌梗死发生率及支架内血栓方面表现出了优势。提示老年患者PCI后长期使用替格瑞洛单药可能降低缺血事件风险，但同时，应该密切关注其出血风险的增加。
 
目前尚在进行中的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的TWILIGHT研究[9]评价高危ACS患者替格瑞洛联合阿司匹林的DAPT 3个月后换为替格瑞洛单药治疗的有效性和安全性，入选DES植入术后接受DAPT（阿司匹林81～100mg/d+替格瑞洛90mg 2次/日）3个月的高危ACS患者，拟探讨在减少临床相关出血事件上替格瑞洛单药治疗12个月是否优于DAPT（替格瑞洛+阿司匹林）12个月。本研究纳入≥65岁的ACS患者，且存在至少一个高危缺血因素（比如糖尿病或慢性肾病）以及至少一个血管造影缺血危险因素。研究筛查后，患者会被随机分组至替格瑞洛+阿司匹林治疗组或替格瑞洛+安慰剂治疗组，于3个月、9个月、以及15个月进行随访。研究结果将于2019年经皮导管介入会议（TCT）公布，其中中国区27家中心共入选了1028例随机研究患者。
 
由北部战区总医院牵头的双盲、安慰剂对照的OPT bi-RISK研究（原名EA OUTCOME研究）将在全国100余家中心入选7700例患者，探讨缺血和出血双高危患者新一代DES术后9～12个月DAPT后转换至氯吡格雷单药继续治疗9个月的有效性和安全性，目前已完成入选患者近4000例。TWILIGHT中国区亚组数据和OPT bi-RISK研究将为中国冠心病人优化抗血小板治疗策略提供高质量的证据。
 
二、减少P2Y12受体抑制剂剂量
 
在不换用P2Y12抑制剂的前提下减少其剂量，如临床比较常见的在ACS急性期过后将氯吡格雷维持量由150mg/d调整至常规的75mg/d，但何时调整为佳至今没有定论。替格瑞洛是一种强效、直接作用的P2Y12抑制剂，目前欧洲和美国ACS指南中均推荐其作为首选药物。PLATO研究显示替格瑞洛抑制血小板会减少ACS患者动脉粥样血栓事件[10]，这显著促进了该药物在现今临床实践中的广泛使用。但是使用替格瑞洛抑制血小板的强度和时程在心肌梗死（MI）后的急性期和接下来的稳定期应当有所不同。替格瑞洛的降阶治疗是一个热点话题，临床上对于缺血风险较高但同时存在高出血风险（如老年、肾功能不全、低体重等）以及存在明显呼吸困难症状的患者，医生往往希望能够调低替格瑞洛的用量。在PEGASUS-TIMI54研究中[11]，将合并至少一种动脉粥样血栓危险因素（年龄≥65岁、既往2次心肌梗死、多支冠脉病变或慢性终末期肾功能不全）的MI1～3年患者随机分为3组（均服用低剂量阿司匹林）给予DAPT 12个月：替格瑞洛90mg（2次/日）、替格瑞洛60mg（2次/日）或氯吡格雷75mg（1次/日）[12]。与替格瑞洛90mg（2次/日）相比，替格瑞洛60mg（2次/日）血小板抑制程度稍低，但仍比氯吡格雷75mg（1次/日）强效[12]]。与氯吡格雷75mg（1次/日）相比，两种剂量的替格瑞洛均显著减少12个月随访期内的心血管死亡、MI或卒中的主要终点，90mg组减少15%的相对风险，60mg组减少16%[90mg组HR=0.85，95% CI 0.75～0.96，P=0.008；60mg组HR=0.84，95% CI 0.74～0.95，P=0.004]。替格瑞洛组TIMI严重出血发生率（90mg组2.60%，60mg组2.30%）高于氯吡格雷组（1.06%）（不同剂量组与氯吡格雷组相比P＜0.001）；3组中的颅内出血或致命出血发生率未见统计学差异（为90mg替格瑞洛组0.63%、60mg替格瑞洛组0.71%和氯吡格雷组0.60%，P＞0.05）[13]。替格瑞洛60mg组相似的抗栓效力和更低的不良事件发生率，使其在ACS患者长期抗血小板治疗中似乎更有优势。
 
刚刚发表的来自波兰的ELECTRA研究（ClinicalTrials.gov，识别号：NCT03251859）[14]是一项随机、开放标签，药物代谢动力学及药物效应动力学研究。研究目的是评估近期患AMI并接受直接PCI的稳定期冠心病患者减少替格瑞洛的维持剂量对血小板抑制率的影响。入选发生AMI并接受直接PCI的患者，随机将其分为2组：替格瑞洛90mg（2次/日）治疗45天组和替格瑞洛90mg（2次/日）治疗30天后减少维持剂量至60mg（2次/日）继续治疗15天组。研究结果提示替格瑞洛减量组仍能够达到较理想的血小板抑制结果，为下一步开展替格瑞洛低剂量用于心肌梗死后早期患者的临床研究提供了可行性证据。
 
三、缩短DAPT时程
 
当前国内外指南均建议ACS患者接受DAPT至少12个月，DAPT、PEGASUS-TIMI 54等研究进一步证实，对于血栓事件高危的患者，延长DAPT至30-36个月仍有获益[11, 15]。但真实世界中，患者对于长期DAPT的依从性并不太好，其主要原因有二，一是长期使用DAPT会导致更多的出血事件，二是医疗支出明显增加，因此，临床上对于如何准确地甄别风险，个体化缩短DAPT疗程有很大的需求。早在2006年，由中国人民解放军北部战区总医院牵头的、随访期5年的CREATE前瞻性注册研究就开始关注短程DAPT的临床安全性[16]。在当时国内外指南一致要求DES植入后应用12个月DAPT的临床环境中，尽管大多数参研者对于新型可降解涂层DES术后给予6个月的DAPT存在较大疑虑，但最终结果表明，约80%的患者在6个月时停用氯吡格雷而应用阿司匹林单药治疗，与应用12个月DAPT患者相比并不增加缺血风险。此后进行的多个RCT（包括由笔者所在中心主持的I-LOVE-IT 2研究）进一步证实，对于植入新一代DES的缺血中低危ACS患者，相比给予12个月DAPT，给予6个月DAPT在心血管事件或严重出血事件发生风险方面未见明显差异[17]。基于上述结果，最近国内外相关指南均推荐稳定冠心病患者新一代DES术后DAPT时程6个月即可。而最近在ACC19大会上公布的纳入人群60%以上为稳定性冠心病的STOP DAPT2研究[5]]，更是大胆地将钴铬合金依维莫斯洗脱支架术后DAPT疗程缩短至1个月，其后用氯吡格雷单药治疗，结果表明与12个月的常规DAPT相比，其缺血事件风险未增高，而出血事件明显减少，临床净获益增加。基于近年的临床证据，对于缺血中低危的患者，新一代DES植入术后将常规12个月DAPT疗程降阶至6个月已成为共识，但是否能进一步缩短至3个月甚至1个月、降阶后是采用阿司匹林、还是采用P2Y12受体抑制剂进行单药治疗，能够采用降阶的DES种类适应范围等还需要更多的证据。
 
四、从相对强效的P2Y12抑制剂转换为氯吡格雷
 
PLATO和TRITON研究奠定了强效P2Y12抑制剂替格瑞洛和普拉格雷在ACS治疗中的地位[11, 18]。目前，虽然多个国际指南推荐在发生ACS后第一年P2Y12抑制剂应首选普拉格雷或替格瑞洛，但在临床实践中，初始接受强效P2Y12抑制剂的患者中，一部分会因出血、不良反应、依从性和经济负担等原因，将强效P2Y12抑制剂改换为氯吡格雷。这种“自发”的降阶治疗虽然在临床上有一定的比例（5%～20%），但由于存在较多的不确定性，其疗效和安全性不易评价。鉴于此，近年有学者通过RCT探索“主动”降阶治疗的疗效和安全性。TOPIC研究入选646例接受PCI的ACS患者，接受阿司匹林+新型P2Y12抑制剂治疗一个月后降阶至阿司匹林+氯吡格雷，与维持原治疗方案者相比，可显著减少出血并发症且缺血事件风险无差别[19]。TROPICAL-ACS研究结果提示，服用普拉格雷1周后采用血小板功能检测指导抗血小板降阶治疗（至氯吡格雷）在1年净临床获益方面不劣于普拉格雷标准治疗[20]。上述研究证实了P2Y12抑制剂从强到弱的降阶治疗是安全可行的，但由于样本量较少，入选患者多为中、低危ACS患者，因此，这种降阶方案的适用人群、转换时间、判断标准、是否需要血小板功能检测指导以及应用何种检测方法等都还需要进一步研究。
 
五、新时代下阿司匹林在ACS患者抗血小板治疗中的地位变化
 
随着新型DES技术的广泛使用，PCI患者的支架血栓风险相对降低。因此，PCI术后DAPT的持续时间再次成为人们讨论的话题。前述多项证据提示，单药P2Y12受体抑制剂长期用于PCI患者可行，且有一定终点事件获益；对合并房颤的ACS患者，单药P2Y12受体抑制剂抗血小板治疗已足够，无需额外添加阿司匹林。P2Y12受体抑制剂基础上使用阿司匹林疗效增加有限，但出血风险增加明显，为了平衡抗栓治疗的获益与风险，有必要重新思考阿司匹林在冠心病患者二级预防中的地位与价值。阿司匹林导致的出血风险主要表现在胃肠道，源自其抗血小板机制。阿司匹林以抑制环氧化酶（COX）来发挥抗血小板作用，通过局部直接作用和全身作用两个方面导致胃肠道出血。而P2Y12受体抑制剂通过抑制ADP受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤消化道黏膜，这一点与阿司匹林明显不同。前述证据已提示，无论对于缺血和出血风险低危还是高危的患者，P2Y12受体抑制剂单药均能长期安全使用，降低出血风险，同时不增加缺血风险。对于冠心病血栓的预防，如果加用一种药物的风险大于它所带来的获益，那么势必会重新思考这种药物的治疗价值。总体而言，在新抗栓时代，ACS患者长期治疗中阿司匹林的治疗地位值得商榷。
 
六、合并房颤的ACS患者的抗栓治疗
 
AUGUSTUS研究[21]是首次针对出血及缺血高风险的房颤合并ACS患者展开的抗栓治疗优化策略的探讨，共纳入患者4600余例。所有患者均接受P2Y12受体拮抗剂（绝大多数为氯吡格雷）治疗，在此基础上患者被随机分为4组：阿哌沙班联合阿司匹林组、单用阿哌沙班组、华法林联合阿司匹林组、单用华法林组。结果显示，在P2Y12受体拮抗剂治疗基础上应用阿哌沙班具有最佳的获益风险比。这一结果提示，对伴房颤的ACS患者，联合应用阿哌沙班与氯吡格雷可以以最低的出血性并发症风险获取最佳的预防血栓栓塞事件的效果，在此基础上应用阿司匹林似乎已无必要。
 
综上所述，冠心病抗血小板治疗（包括合并房颤的ACS患者的抗栓治疗）的“降阶策略”是临床实际中是真实存在的，常常是心血管医生根据患者的血栓风险变化及对药物的耐受程度自发使用的。对出血风险的顾虑以及社会经济因素是真实世界中“降阶治疗”的关键决定因素。但是，降阶治疗存在一定风险，比如降阶太早易导致血栓风险增高、降阶太迟易导致出血风险增高，而且何种患者适合何种降阶策略目前尚未统一。需要心血管医生通过循证探索完善降阶策略。临床实践中，医生应充分考虑患者各种因素，动态评估病情演变，权衡抗血小板与预防出血的获益和风险，给出适合患者ACS不同病程的、个体化的抗血小板治疗方案。
 
综观冠心病抗血小板治疗近20年的历史，从升阶到降阶，几乎完成了一个轮回，而隐藏其间的原因则发人深思。首先，对出血风险及其危害的充分认识促使冠心病抗血小板药物治疗策略从一味疾火猛攻变得不温不火，是降阶治疗的内在驱动；第二，对ACS患者病情动态演变的认知和把握，促使既往一刀切式的抗血小板药物治疗策略变得更加灵活务实，多与少，强与弱，长与短可以随时进行动态的调整和转换，这是降阶治疗的理论依据；第三，器械、PCI技术和二级预防措施的进步大大减少了血栓事件风险，这是降阶治疗得以实施的基础保障。例如，新一代DES在支架平台、涂层材料和涂层药物方面的改良、全降解支架术中PSP技术（良好预扩张、优化支架尺寸、充分后扩张）原则的实施、分叉病变介入治疗新术式（如改良的微小挤压支架技术、双对吻挤压支架技术）的发明，均显著降低了支架血栓的风险。根据东亚人群血栓风险低而出血风险高的种族特点，降阶式抗血小板药物治疗尤其适合在中国冠心病患者中进行研究、实践和推广。近十余年来，笔者及其团队联合全国200余家医院，在多项国家及省部级课题的支持下，开展了一系列相关的临床研究，如CREATE、I LOVE IT 2、OPT bi-RISK研究（EA OUTCOME）、OPT-PEACE等，产生或即将产生一批源自中国人群的临床循证证据，部分已被国内外指南所采纳。降阶治疗是冠心病防治技术到达一定阶段后水到渠成的产物，它代表着当下的热点，但又远不是终点。除了降阶治疗本身仍有很多未解之谜外，有理由相信，在新技术和新药械的催生下，必然会有更优化的治疗策略出现在不远的将来。
 
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