魏丽惠教授专访:HPV疫苗用于中国成年女性临床研究解读
2020-04-10
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我国宫颈癌负担严重,每年新发病例超11万,死亡病例近5万,已成为15~44岁女性癌症死亡的第三大原因。为了响应WHO“全球消灭宫颈癌”的号召,更好抓住“消除宫颈癌”的机遇,应对可能的挑战,人民卫生出版社特别邀请了北京大学人民医院的魏丽惠教授,就“HPV疫苗用于中国成年女性临床研究解读”这一话题展开讨论,为您答疑解惑。

 

一、我国宫颈癌疾病负担沉重

 

在中国,宫颈癌是女性的高发肿瘤,且几十年内发病率和死亡率持续上升。2018年的报告显示,我国每年宫颈癌新发病例超11万,死亡病例近5万。宫颈癌已成为15~44岁(最关键的年龄段)女性癌症死亡的第三大原因。

 

通过城市和农村HPV流行病学调查发现,中国的HPV感染率大概为13%~15%。;另外一个特点是有两大高峰,30岁前达到一个高峰,是17~24岁;30岁以后,45~47岁,达到第二个高峰。国外与我们国家有所不同,是30岁前有一个高峰,30岁后宫颈癌上升,而感染率下降。

 

在中国农村,15~24岁中存在HPV患病率的第一高峰,中年女性35~39岁HPV患病率再次达到高峰并保持稳定。

 

对于HPV的型别,四价疫苗主要以16/18型为主,可以预防至少69%的宫颈癌以及44%的高级别病变。全球的临床实验已经证实四价HPV疫苗在15~26岁和24~45岁这两个年龄段人群中的效果。

 

到目前为止,HPV疫苗已在全球超过60个国家使用。自从2006年上市以来,10年真实世界数据验证了HPV疫苗的保护效果。

 

二、研究设计:随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验

 

我们国家批准HPV疫苗时,大多依据了中国的数据,然后结合国外的数据得到的结论。所以,透彻了解来自中国临床研究的数据,非常有必要。

 

中国的3期临床研究,保护效力观察,进行了78个月,发表在《Vaccine》杂志上。安全性数据,随访了90个月,也发表在《Vaccine》。

 

中国的3期临床研究,是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究,有4个研究中心参与。中国的研究与全球的研究并不完全一致,入组了中国的高发年龄段20~45岁的女性。

 

纳入标准是已婚、有性生活、终身有1~4名男性或女性性伴侣;或先前没有性伴侣但计划在研究开始后3个月内进入性活跃状态。排除标准是孕妇、有生殖器疣史、有宫颈疾病史、处于宫颈疾病活跃期或曾接种过HPV疫苗。进入拓展研究的标准是接种过至少一剂疫苗。

 

一共入组了3006人,疫苗组1503人,安慰剂组也是1503人。接种疫苗是1-2-6,第1天、第2个月和第6个月接种三剂HPV疫苗。收集多部位的组织,包括宫颈内外和外生殖器,外阴、大小阴唇、肛周,同时做妇科检查。

 

基础阶段,随访30个月。随后,又进行拓展研究,延长到90个月。保护效力研究是78个月,安全性研究是90个月。

 

基础研究主要终点有两个,即20~45岁女性和20~26岁亚组女性中,HPV6/11/16/18相关的6个月持续感染(PI)、外生殖器病变(EGLs)和宫颈病变(定义为“6个月PI+”),还有安全性。

 

拓展研究则主要针对高级别病变,主要终点也有两个,20~45岁女性中HPV16/18相关的CIN2/3、原位腺癌和宫颈癌(定义为“CIN2+”),还有安全性。拓展研究的次要终点是妊娠结局。.

 

三、对HPV16/18型相关CIN2+和CIN1+  四价HPV疫苗保护效力均达100%

 

共纳入3006例女性,按1:1分组。第1剂、第2剂、第3剂,接种率都达到80%以上。

 

基线时,同时收集全部标本。按20~26岁、27~45岁分为小年龄组和大年龄组。

 

结果显示,在符合方案保护效力(PPE)人群中,对于16/18相关CIN2/3、原位腺癌和宫颈癌,安慰剂组发现7例,疫苗组没有发现。所以,接种疫苗后,对CIN2以上的保护效力达到100%。

 

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对于包括低级别病变(CIN1)在内的PPE人群,安慰剂组发现12例,疫苗组没发现。所以,对CIN1+以上人群的保护效力也达到100%。

 


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这意味着,在PPE人群中,接种疫苗后,无论是CIN1+,还是CIN2+,都达到100%的保护效果。

 

研究的次要终点,是在至少完成1剂接种的受试者中,评价对CIN2+的保护效力。

 

结果发现,对于HPV16/18相关CIN2+,安慰剂组有12例,疫苗组没有发现病例。在拓展研究中,保护效力也达到了100%。


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四、四价HPV疫苗用于中国成年女性安全性良好

 

接种四价HPV疫苗,最常见的不良反应是接种部位疼痛。

 

全身不良反应,多是轻到中度发热,头痛等,且安慰剂组和疫苗组发生率相当。在中国的研究中,疫苗组严重不良反应基本没出现,反而安慰剂组发现一小部分。


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五、四价HPV疫苗不影响中国成年女性的妊娠结局 且与既往研究相似

 

HPV疫苗与妊娠结局的相关性,是大家特别关注的一个问题,包括很多人关心的疫苗接种是否影响生育率,是否影响已怀孕女性。

 

首先,已经怀孕者不能入组研究接种疫苗。其次,在接种疫苗后发现意外怀孕的女性中,在随访90个月期间,胎儿/婴儿异常率、胎儿/婴儿先天异常率和自然流产率,疫苗组和安慰剂组没有差别。所以,90个月的随访期间,妊娠相关结局疫苗组和安慰剂组大致相当,且与既往研究结果相似。


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六、HPV疫苗与筛查并行 成年女性宫颈癌防控的重点

 

实施宫颈癌综合防控策略,包括一级预防、二级预防、三级预防,非常关键。

 

一级预防是指接种疫苗,目标人群是9~15岁的年轻女性,特别是没有开始性生活者。在我们国家,因没有纳入国家免疫预防计划,现在是二类疫苗,大家自愿接种。但实际上,各个年龄段,无论感染情况,无论是否曾发生病变,都可以实施一级预防,接种疫苗。从全球和中国的临床试验来看,四价疫苗能达到非常好的保护效力。在还没有广泛实施宫颈癌筛查的地区,疫苗接种更能降低宫颈癌的发生率。

 

二级预防是宫颈癌筛查。推荐接种疫苗的同时,要加强宫颈癌筛查。大概80%的女性一生中会被HPV感染。经过筛查,可以预防感染之后向宫颈癌发展。即使打了疫苗,也有可能已经被HPV感染。所以,如果不筛查,将来仍可能患宫颈癌。所以,疫苗预防不能替代HPV治疗,一定要筛查。

 

另外,在宫颈的感染中,对于没有被感染的型别,HPV疫苗有预防效果。所以,二级预防,疫苗接种和筛查均不可少。此外,发现宫颈癌后,应去治疗。所以,加强疫苗接种可以弥补筛查不足。同时,疫苗接种结合筛查,可以更全面地预防宫颈癌的发生。

 

七、我国宫颈癌消除之路——机遇与挑战并存

 

世界卫生组织提出要消除宫颈癌。中国这样一个人口大国,宫颈癌发病率和死亡率持续上升,消除宫颈癌有很大的挑战。首先,我们国家宫颈癌发病率占到世界宫颈癌的15~18%。其次,筛查率非常低。虽然经过了10年的努力,远远没有达到要求。因为筛查的覆盖率达到80%以上,才可以整体有效预防宫颈癌,但我们现在还不足。

 

另外,老百姓对疫苗还不太了解,在犹豫要不要打,特别是给年轻的女性打疫苗,母亲更是犹豫。所以,对于宫颈癌的防治,无论是筛查,还是疫苗接种,都面临着挑战。

 

一个非常好的机遇是,我们国家已经有3种全球通过的疫苗,跟国际上已经保持一致。世界卫生组织已经提出全球消除宫颈癌计划。如果现在不注重消除宫颈癌,到2030年宫颈癌的死亡率可能还要上升50%。我们期待消除宫颈癌,病因很明确,筛查很成熟。只要落实了,是可行的。

 

由于老百姓的认知度,还有成本效益的问题,推行疫苗接种和筛查还面临着非常大的挑战。

 

健康中国2030规划的实现,如何落实宫颈癌的防治,也非常关键。防治宫颈癌已经作为国家的重大项目,列在了各重大卫生工作中。

 

所以,消除宫颈癌,挑战和机遇并存,我们需要更加努力!

 


作者介绍
魏丽惠 主任医师

《疫苗前沿》顾问

北京大学人民医院

•教授、博士生导师,国家特殊津贴专家 

•现任北京大学妇产科学系名誉主任  

•中华医学会妇产科学会副主任委员  

•中华医学会北京分会副会长及妇产科学分会主任委员  

•中国医师协会妇产科分会副会长  

•中国女医师协会副会长  

•《中华妇产科杂志》副总编辑  

•《中国妇产科临床杂志》和《医学参考报妇产科专业频道》主编  

•《北京医学》副主编,以及多种专业杂志编委  

• 第九、十、十一届全国人大代表


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