在人类漫长的疾病历史中，有的被完全消灭，退出了演化舞台，只留下传说供后人评说；有的则从默默问问的无名小辈，演化成了令人闻风丧胆的大魔头。肺癌就属于后者，20世纪以前，肺癌十分罕见。1912年，纽约的一名医生曾出版了一本关于肺癌的书籍，里面详实地记载了他从全球文献中所能找到的全部病例——仅374例。

然而，百余年后的今天，肺癌已经多年蝉联癌症发病率和死亡率全球之冠。仅2018年一年，肺癌就杀死了176万人，同时纳入新患者209万，是当之无愧的“癌中之王”！为何曾经罕见的肺癌在近100年间集中爆发？人类抗击肺癌，又经历了什么样的历程？未来我们又能否摆脱肺癌的摆布，将命运的魔杖握在自己手里？

肺癌：曾经的罕见病为何故成了流行病？

曾经的罕见病为何如今成为了流行病？答案很简单，有人推动了烟草的生产和普及。1881年，美国诞生了第一台自动卷烟机，从此卷烟产量坐上了飞机。为了让更多的人吸烟，烟草商的各种营销手段在今天看来都堪称经典。在烟草商的不懈努力下，烟草的销量直冲云霄。有一张惊悚的趋势表最能说明美国人均吸烟量的飙升：1900年时接近于0，1915年开始剧增，1960年左右达到了顶峰，一位美国人一年平均要抽4400根卷烟。

还有一张美国的肺癌死亡率趋势图，与前一张吸烟量趋势图的变化惊人地相似。唯一的区别是：死亡率曲线向后延迟了大约20年。这意味着，大量的吸烟者，在20年后都陆续死亡了。这不禁让人细思极恐，而当时的人们根本无从洞悉这一切。

禁烟：人类远离肺癌的开始

1950年，一篇关于吸烟致癌的论文在《美国医学会会刊》上露面，引起了巨大震动。论文的开头指出，因为吸烟风靡全球，英格兰与威尔士的肺癌死亡病例数，从1922年的612例，猛增到了1947年的9287例。也就是说，在短短的25年里，肺癌死亡病例数增长了14倍！自此，反对烟草的声音逐渐强烈。随后进行的多项研究也再次验证，烟草与肺癌之间有着千丝万缕的联系。

上世纪60年代，英国皇家医师学会和美国卫生总署分别发表报告，介绍烟草的潜在巨大危害，即吸烟者的肺癌发病率比其他人高10～50倍。从此，美国的吸烟率开始下降，而肺癌发病率也在约20年后成比例地减少。

今年发表的《2019年癌症统计报告》指出，过去几十年来肺癌发病率持续下降，烟草控制功不可没。

手术：直接驱逐癌变的肺组织

手术，是人类最早发明的直接对抗癌症的武器。用手术铲除癌症病灶，有史记载的第一例为，1809年美国医生通过手术切除了卵巢肿瘤。直到1933年，Graham首次成功进行全肺切除术来治疗肺癌，正式拉开了人类用手术抗击肺癌的漫漫征程。值得一提的是，上诉吸烟致癌的爆炸性论文，也出自Graham之手。

此后10年间，在周围型肺癌患者中，肺叶切除术很快取代了全肺切除术，显著降低了手术死亡率和并发症率。

到了20世纪80年代初，微创手术得以实现。20世纪90年代，胸外科界迅速兴起了“锁眼”电视胸腔镜手术。

肺癌微创1.0时代，理念还局限于“小切口”和“少打洞”；2.0时代，则是在腔镜技术下，完整切除病变组织，且最大程度地保留正常肺组织；而3.0时代则是“全面微创”理念，即以胸腔镜技术为载体，治疗中为患者选择合适的手术、合适的切口，保留正常肺组织、肺功能和淋巴结，在尽可能短的时间内完成手术，平衡切口和器官，减少患者肌体系统损伤，让其最大程度获益。

直到现在，手术依旧是早期肺癌最主要也是最有效的治疗手段。不过，不是所有患者都有手术机会。超过50%的非小细胞癌患者在确诊时，已经是晚期，出现了全身多发转移，没有了手术治疗的机会。据国际抗癌联盟统计，超过60%的肺癌患者由于晚期病情或身体条件的限制，不得不另寻出路。

放疗：玉石俱焚

人类捯饬出的第2个抗癌武器是放疗，其最大的特点是不分敌我，玉石俱焚。

射线的出现，可追溯到1895年，德国人伦琴发现了X射线。很快，居里夫人发现了镭，解决了放射物质的来源，随后放射治疗的剂量、时间、模式和防护措施等问题，也都迎刃而解。1934年，法国放射学家Henri Coutard，正式让放疗成为了一种癌症治疗手段。

20世纪50年代，开始使用根治性放疗，即尝试对那些处于肺癌早期但不适合手术治疗的患者，使用更大的放射剂量。

放射治疗大多数疗效确切，能延长肺癌患者的生存期。然而，射线对人体细胞的危害极大，杀死癌细胞的同时，正常细胞也难以幸免于难。因此，早期的放疗带给患者的伤害难以言表。

直到1997年，连续超分割加速放疗法出现（在短时间内给予患者大剂量的放疗），对传统的根治性放疗进行了改进。

改进后的放疗定位准确，减少了对无辜正常细胞的伤害。但是局部治疗也有局限性，因为照射范围小，不能保证照射区域的完整。不能斩尽杀绝癌细胞，难免春风吹又生。所以放疗经常配合手术、化疗一起实施，这种综合治疗方案，需要医生对病人情况准确评估判断才能有效。

时至今日，从理论上讲，65%～75%的癌症患者在治疗过程中需要用到放疗。更为难得的是，在免疫治疗时代，放疗焕发了新的生机，有些研究证实其可神助攻免疫治疗，让更多患者从免疫治疗中受益。

化疗：以毒攻毒　

二战期间的毒气、生物武器等虽泯灭人性，却偶然间给了医界一个大开脑洞的机会——化疗。直到20世纪40年代，美国人首次用氮芥治疗淋巴瘤临床试验取得成功，昭示着化疗正式迈进了肿瘤治疗的历史舞台。到20世纪70年代，才成功开发出化疗方案。

在与癌症多年的相持中，学者们发现癌细胞生长的速度远快于多数正常细胞，化疗药物则专门对生长速度快的细胞开枪。但是少数生长速度快的正常细胞，也会被误伤，例如毛囊细胞。因此，化疗患者不可避免地会出现严重脱发。

对于不能接受手术治疗的晚期肺癌患者，化疗一直都是最重要的治疗方式之一，直到靶向治疗和免疫治疗的出现。

靶向治疗：精准狙击

1953年，沃森和克里克发现DNA双螺旋结构。人类对于癌症的认识，也进入了基因时代癌症治疗的第三次革命，靶向药物应运而生。

在此之前，不论是手术还是放疗、化疗，都无法做到精准杀死癌细胞，正常细胞常常无辜受难。靶向治疗出现后，这一切有了改变。靶向药物可精准狙击突变的基因，一枪毙命。

2004年，美国两个研究小组首先发现，非小细胞肺癌存在表皮生长因子受体（EGFR）突变的驱动基因。

2005年，首次使用靶向EGFR的药治疗肺癌。结果发现，如果存在EGFR基因突变，使用靶向药物的治愈效果可以达到60%~80%，这可以说是人类攻克癌症历史中的一大阶段性胜利。

随后，又在肺癌患者中发现ALK融合基因和ROS-1染色体易位等突变，通过靶向药物治疗后，肺癌患者的生存得到很大改变。

分子靶向药的诞生，人类一度乐观地认为，我们有望治愈癌症。但实践结果狠狠地给了狂妄的人类一记耳光：癌症远比我们想象得要狡猾和强大。

靶向治疗足够精准，是优点，但也是缺点。癌细胞一旦稍有变化，靶向治疗将失去靶标，无法开枪，变异后的癌细胞可再次繁衍生息，患者病情便会进一步恶化。因此，靶向药物在面对狡猾的癌细胞时，依然显得弱小而无助。

免疫治疗：唤醒人体自有的抗癌战士

靶向治疗之后，人们开始将目光转向人体内的天然抗癌战士——免疫细胞。由此，人类和肺癌的抗争进入到新的历史阶段——免疫治疗时代，利用人体自身的免疫细胞杀灭癌细胞。

一开始，学者们普遍认为，一定是人体的免疫系统抛锚了，肿瘤才伺机而动。因此，最初的免疫治疗都在壮大人体免疫系统这个方向发力。实践证明，收效甚微。

后来，学者们又发现，肿瘤发生，并非是人体的免疫系统有恙，而是肿瘤细胞足够狡猾，用各种欺诈的手段，来逃避免疫系统的监视和攻击。因此，这一阶段，学者们又尝试给免疫系统装上透视眼，能够识破肿瘤细胞的伪装，直接开杀。

目前，以免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂为首的免疫治疗药物，就是通过用抗体关闭PD-1/PD-L1通路，松开免疫刹车，直接撕掉肿瘤的面具，使得人体自身的免疫系统能够发现并攻击癌细胞，从而实现治疗癌症的目的。实践证明，这一方面前途无量。如今，PD-1/PD-L1抑制剂已经占据了肿瘤治疗的半壁江山。

2014年，纳武单抗与帕博利珠单抗相继获批上市。2016年10月，FDA批准PD-1抑制剂作为非小细胞肺癌一线治疗，这是非小细胞肺癌免疫治疗的一个重要里程碑，也正式拉开了非小细胞肺癌免疫治疗的大幕。

免疫治疗的问世，彷佛一束强光照进了肺癌患者的黑暗深渊。肺癌患者的无进展生存期和总生存期大幅提升，副作用温和可接受，还将晚期肺癌患者的5年生存率从5%提升到23.2%（PD-L1≥50%的为29.6%，PD-L1为1~49%为15.7%）。

就在近日，帕博利珠单抗在中国获批一线治疗PD-L1阴性的肺鳞癌患者。自此，非小细胞肺癌患者均可接受一线免疫治疗带来的生存获益。

人类摆脱肺癌的奴役 曙光已现

面对肺癌，人类从最初的束手无策，到如今能大战几十回合，甚至小范围大获全胜，无一不要感谢科学家们孜孜不倦的探索。

泰戈尔曾言：“科学给人以自由，以反抗自然法则。它致力于把自然力量的魔杖交到人类手中，它要我们摆脱万物的奴役。”

被肺癌折磨的千千万万的患者，也只有依靠科学，才能摆脱肺癌的摆布，最终将主宰命运的魔杖紧紧握在自己手里。

如今，人类摆脱肺癌奴役的曙光已现，胜利就在看得见的前方。

（环球医学编辑：贾朝娟 ）